筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動ニューロンが障害される致死的な神経変性疾患であり、主要な病理変化はTDP-43の凝集である。TDP-43凝集にはC末端の天然変性領域（IDR）が重要であり、この産生と分解の不均衡を制御することが治療の鍵となる。
申請者らこれまでに、TDP-43のIDRがエクソン内イントロン（エキシトロン）によってコードされ、ALS患者ではTDP-43機能低下に伴いエキシトロンのスプライシングが減少することを明らかにしていた。また、TDP-43変異ノックインマウスではTDP-43病理に先行してエキシトロンのスプライシングが減少することを見出した。エキシトロンのスプライシングを減少させるアンチセンス核酸（ASO）により、マウス脊髄にて不溶性・断片化TDP-43の蓄積と運動ニューロン死が起こることを示した。
本研究開発では、エキシトロンのスプライシングにより産生されるIDRを欠いたTDP-43はTDP-43とヘテロオリゴマーを形成し、これによりTDP-43のIDRの集積を減らして凝集を抑制すると考え、これを立証した。さらに、スプライシング部位に多様性があるエキシトロンのスプライシング制御機構と、スプライシングにより産生されるスプライシング多様体の特性を明らかにすることにより、創薬標的の生理・病態機構を踏まえたASOの開発に繋げることを目指した。実際、スプライシング制御機構を解明し、これにより、スプライシング制御因子のエキシトロンへの結合を阻害するASO標的配列を新たに見出し、疾患神経細胞モデルを用いてASOの病態抑制効果を確認した。
これらの成果により、TDP-43エキシトロンを標的とする創薬コンセプトをもつ革新的なALS治療法の開発が期待される。