本研究は、脊髄小脳変性症SCDの中からT型電位依存性カルシウムチャネル（T-VGCC）の一種であるCaV3.1をコードするCACNA1Gのバリアントにより発症するSCA42を対象に、疾患修飾治療実現に向けて、T-VGCC阻害薬エトスクシミド（ETX）の失調症状改善効果の確立、神経変性抑制効果の検討を行うものである。本研究では目的達成のため研究開発項目として（1）「SCA42モデル動物を用いたエトスクシミドの薬効評価の確立」、（2）「In vivoレベルにおけるSCA42病態基盤の電気生理学的解析」、（3）「SCA42病態基盤の生化学的解析」、（4）「診断未定SCAのエクソーム解析、電気生理学的評価を通じたSCA42患者の検索」を遂行する。（1）としては、我々がゲノム編集により作成した変異ノックイン（KI）マウスCacna1g_R1723H_KIに対し、これまでに10週齢からETXを投与し、36週齢以降において運動失調の改善、50週齢でプルキンエ細胞脱落抑制効果を証明していた。令和5年度以降は同マウスに30週齢から50週齢にかけて、ゾンデを用いて、強制的に経口投与（20mg/day）する実験系を立ち上げ、令和6年度にかけて評価を行った。結果、ETX投薬群の方が運動機能改善傾向を示し、ホモ群の47-49週齢においては有意差を認めた。また、ヘテロ群では、ETX投与群で有意にプルキンエ細胞脱落抑制効果を認めた。（2）としてはプルキンエ細胞特異的にチャネルロドプシン２（ChR2）を発現するトランスジェニックマウスとCacna1g_R1723H_KIを掛け合わせ、用いて、光照射によりプルキンエ細胞を簡易に同定できるモデルを採用した。結果、ヘテロおよびホモ変異マウスのプルキンエ細胞において、自発性の複雑スパイクの頻度が減少する結果を得た。低用量ETX投与による複雑スパイク頻度の減少の改善は見られなかった。（3）としては野生型、ヘテロ、ホモKIマウスの小脳RNAを網羅的に解析した。令和6年度は10週齢マウスの解析を追加し、10週、50週齢ともにカルシウムシグナリングパスウェイ解析が変化することを見出した。（4）としては横浜市立大学が構築しているSCDの発端者408名、痙性対麻痺114例のコホートを検証したが新規SCA42症例は認められなかった。本邦最大のSCAコホートであるJapan Consortium of Ataxias（J-CAT、運動失調症の医療水準、患者QOLの向上に資する研究班）と連携し病的意義不明なCACNA1Gバリアント情報の提供を受け、そのバリアントに対し電気生理学的な評価を行い2例で電気生理学的異常を確認した。