ウエスト症候群の遺伝子変異として ARX 遺伝子（Xp22.1）コーディング領域の GCG リピート伸長変異による「ポリアラニン伸長」がある。 ARX タンパク質は大脳の発達期における GABA 作動性介在ニューロンの分化と移動に重要な役割を担う。このことから、 ARX 遺伝子の GCG リピート伸長変異では、ARX タンパク質の異常による GABAニューロンの機能障害に起因した興奮性ニューロンの過活動が起こり、てんかんや発達遅滞を呈すると考えられている。また、GCG リピート伸長（アラニン残基の伸長）と疾患の重症度は正相関する。これまでの研究では、ハンチントン病などの CAG リピート伸長変異により産生されるポリグルタミンタンパク質と同様、ARX ポリアラニン伸長タンパク質が細胞内に凝集体を形成し機能障害を引き起こす「機能獲得」がウエスト症候群の発症メカニズムであると考えられてきた。しかしながら、 ARX タンパク質の凝集体は、ポリアラニン伸長変異を持つ患者組織やモデルマウスで観察されないことから、この「機能獲得メカニズム」説には大きな矛盾がある。研究グループは、これまでの定説を覆すウエスト症候群の発症要因を見出した。本年度は、 細胞内においてもARX 遺伝子の GCG リピート伸長変異から産生される ARX mRNA が RNA グアニン四重鎖 (RNA G-quadruplex; G4RNA) 構造を形成することを同定した。また、それにより ARX タンパク質翻訳効率が低下することを見出した。これらの結果よりRNA 構造異常による ARX タンパク質翻訳低下が発症要因であることが示唆された。また、同変異を持つウエスト症候群患者の血漿において ARX タンパク質量が有意に低下していることも確認した。これらの結果をまとめ、論文報告を行う。