がん免疫療法は臨床使用されているが再発例も多く、長期奏功のためのバイオマーカーや治療開発が急務である。抗腫瘍免疫応答の長期効果にはT細胞の長期生存・メモリー形成が重要だが、その詳細は明らかではない。我々はヒト腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の解析から腫瘍を直接攻撃する腫瘍特異的T細胞が疲弊の表現型で、CD106を高発現していることを見出した。疲弊腫瘍特異的T細胞は従来増殖・長期生存しにくいが、リンパ節には増殖・長期生存できるクローンが存在した。これらはPGC1α、因子A、因子Bが高発現し、長期生存・メモリー形成を促進する可能性があった。一方でTILには腫瘍から伝播した変異型ミトコンドリアDNA（mtDNA）を有するT細胞が存在し、長期生存・メモリー形成が阻害されていた。そこでPGC1α、因子A、因子BのT細胞での機能を解明し、T細胞への変異型ミトコンドリアの伝播・置換メカニズムを解明するために本研究を行った。
PGC1αを導入したCD8陽性T細胞ではメモリー形成が促進された。因子A、因子BでもT細胞のメモリー形成が促進され、IFNγやTNFαの分泌が亢進した。これらの因子をCD8陽性T細胞でノックアウトしたコンディショナルノックアウト(CKO)マウスでは抗腫瘍免疫応答が低下し、TILのCD8陽性T細胞の細胞傷害性因子の分泌が低下した。以上からPGC1α、因子A、因子BはT細胞のメモリー形成を促進し、抗腫瘍免疫応答を増強すると考えられた。一方でTMEでは変異型ミトコンドリアが腫瘍細胞からT細胞に伝播して抗腫瘍免疫応答を抑制するが、このような変異型への置換はROSによるマイトファジーに起因していた。PGC1はROSを抑制するため、PGC1を導入したT細胞は変異型ミトコンドリアへの置換を抑制し、TMEでのメモリー形成が促進した。
腫瘍特異的T細胞の特異的マーカーCD106を同定し機能解析を行った。CD106高発現T細胞は相互作用でCD3/TCR複合体の発現が低下し、TCRシグナルが減少してサイトカイン産生が抑制された。そのCKOマウスでは抗腫瘍免疫応答が増強し、臨床検体でもICIのバイオマーカーになる可能性が示唆された。
以上から、PGC1α, 因子A、因子BはT細胞のメモリー形成を亢進して抗腫瘍免疫応答を促進し得る。またCD106は新規治療標的・バイオマーカーになりうる。これらの因子について引き続き検証することで、T細胞の長期生存・メモリー形成に基づいた最適化医療という新しい治療体系に繋がる。