本研究（JCOG1901）は、予後不良な切除不能進行・再発の未治療の高分化、非機能性消化管・膵原発神経内分泌腫瘍（GEP-NET）を対象に標準治療であるエベロリムス単剤療法に対するエベロリムス＋ランレオチド併用療法の優越性を検証するランダム化第III相試験である。組織学的にgrade 1/2と診断された予後不良（Ki-67 LIが5-20%、または肝両葉にびまん性に広がる肝転移を有する）、切除不能進行・再発の未治療非機能性GEP-NETをエベロリムス（10mg/日、連日内服）単剤療法（A群）とエベロリムス＋ランレオチド（120 mg、28日毎に深部皮下注射）併用療法（B群）に1:1で割り付けた。Primary endpointは無増悪生存期間（PFS）、key secondary endpointは全生存期間 (OS)である。A群のPFS中央値を11.0か月と仮定し、B群のそれが4.0か月上回るかどうかを検出する優越性試験デザインとし、登録5年、追跡1.5年、α＝5%（片側）、検出力70%として、各群125例、両群計250例が予定登録患者数である。2020年4月に症例登録が開始され、2024年6月までに178例が登録された。2024年6月に実施された中間解析では145例（A群72、B群73）を対象とした。Primary endpointであるPFS中央値はA群で11.5か月、B群では29.7か月、ハザード比 (HR)は0.38（99.91%信頼区間 [CI] 0.15-0.91）、多重性を調整したP値は0.00017であり、事前設定した有意水準0.00046を下回った。Key secondary endpointであるOSにおいてB群のA群に対するHRは0.97 (95% CI: 0.24-3.90)であった。血液毒性、非血液毒性ともにA群に比べB群で高頻度であったが、治療関連死亡は認めなかった。効果・安全性評価委員会より試験早期中止が勧告され受諾した。エベロリムス＋ランレオチド併用療法は予後不良な高分化GEP-NETにおいてエベロリムス単剤療法に対して統計的に意義のあるPFSの延長を示すとともに、安全性プロファイルも管理可能な範囲であった。予後不良な高分化GEP-NETに対する一次治療としてエベロリムス＋ランレオチド併用療法は新たな標準治療となる可能性がある。