今年度は、分子標的検証を通して昨年度新たに構築したPAR1b阻害＋PARP阻害＋X遺伝子不活性化の3因子から構成される三重合性致死コンセプトのもと、開発シーズを用いたin vitroならびにin vivo POCの取得を目指した。本コンセプトを達成できるPAR1b阻害剤創生のため、継続して低分子化合物ならびに中分子ペプチドの2つのモダリティ開発を実施した。昨年度、ペプチドモダリティとして、PAR1b阻害ペプチド（CMペプチド）に膜透過性ペプチド（CPP）を融合したCPP-CMを作製し、CM配列の阻害活性向上を目的とした点変異スクリーニングを実施した。今年度、同定した3つの点変異を組み合わせることでBRCA1の核局在阻害、DNA相同組換え修復異常、ならびに因子X機能欠損細胞におけるPARPi感受性増強をそれぞれ引き起こす高活性型CMペプチド変異体配列を取得した。これにより、本課題の開発シーズを用いたin vitro POCの取得に成功した。一方、本ペプチド薬を用いたin vivo POC取得を試みたが設定したXenograftモデルにおいてはPOC取得条件を構築には至らず、今後の展開として腫瘍細胞内へ十分に送達するための特殊修飾やデリバリーシステムの検討が重要であることが示唆された。並行して進めた低分子シーズの探索では、昨年度1536ウェルプレートを使用する高密度化検討を終了したHTS系を用いて東京大学大学院医学系研究科創薬機構より提供された約21万化合物ライブラリーより探索を行い、再現性、濃度依存、ならびに一部のキナーゼ選択性を検討した。最終的に4種の化合物がX機能欠損株においてPARPi感受性を増強させることを実証し、低分子モダリティについても開発シーズを用いたin vitro POCの取得に成功した。今後の研究開発継続によりシーズの改良ならびに多くのがん症例に沿ったin vivo POC取得を通して治療適用範囲をより厳密に検討し、早期の知的財産化ならびに成果導出・実臨床応用を目指していく。