進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy: PSP)は大脳アストロサイトとニューロンにおけるタウ蛋白凝集による神経変性を病理学的特徴とし、精神障害が先行し、認知障害とパーキンソンニズムによる運動症状をきたす。症状は重篤で、認知症のなかでも進行が早く、ドパミン製剤などの薬剤反応性は乏しく、多大な介護負担をもたらし、社会問題となっている。通常孤発性で、野生型タウの蓄積機序も含め分子病態の多くは未解決のままであり、有用なモデル動物も作製されておらず、治療薬も開発されていない。我々は患者剖検脳を用いて、PSP特異的に細胞骨格タンパクFLNAの発現亢進を新たに見出しており、続いて細胞・動物実験を通じて、FLNAがタウ蛋白の制御因子としてPSPを惹起する機序解明を導いている。本研究開発では、PSP疾患モデル細胞・マウスの作製、コホート研究を中心に、FLNA病態解明と標的治療法開発というリバーストランスレーショナルリサーチを行っている。
　今年度では作製FLNAの高発現マウスの表現型解析を進め、タウ脳病理の再現性と、不安様行動・自発性低下や社会性低下が確認され、妥当なPSP精神・神経症状発症モデルと考えられた。続いて測定系構築のもと、マウス脳組織のRNAシークエンス、メタボローム解析、エピゲノム解析を組み合わせ、海馬・大脳皮質における神経過活動、脂質代謝低下、ドパミン代謝低下、微小管形成障害が見出され、認知・学習への影響の機序可能性が示唆された。
　またモデル細胞であるFLNA安定発現神経細胞株の微細形態・構造の自動解析が進められ、AIを活用した定量により、細胞体膨化、軸索退行、アクチンの細胞内局在化異常・集積亢進が見出され、細胞骨格異常を起因とする細胞変性メカニズムが明らかとなった。一方、FLNA標的人工核酸の開発を進めており、モデルマウスへの投与により、脳において効率的なFLNAノックダウンをもたらすことが示され、さらにレアバリアントを有する患者由来細胞においても効果が確認された。また核酸により、モデル細胞の細胞形態及び軸索指標の回復がAI解析により示され、重要な核酸医薬シーズ開発につながった。