本研究開発課題では、組織に生じたがん細胞などの異常細胞を除去し、組織の修復応答をもたらす多細胞のネットワークを解明することを目的とし、腫瘍微小環境の包括的な解析を行っている。昨年度までに実施したマウス乳がんモデルを対象としたシングルセル解析から、がん細胞の性質の変化が、腫瘍間質に存在するがん関連線維芽細胞の分化・活性化に影響を及ぼす可能性を見出した。本年度はより詳細なデータ解析とメカニズム解析を実施し、腫瘍微小環境に存在するNCAM1⁺αSMA⁺がん関連線維芽細胞が、T細胞の機能不全を誘導することを見出した。さらに、腫瘍微小環境におけるNCAM1⁺αSMA⁺がん関連線維芽細胞の誘導には、がん細胞が周囲の細胞外基質を介してもたらす力学シグナルが関与することを明らかにした。ヒト乳がん組織においても同様の特徴を持ったがん関連線維芽細胞の存在が確認され、このようながん関連線維芽細胞が組織のがん細胞除去応答において免疫応答を抑制する重要因子の一つであることが示唆された。また、本研究を通して得られた知見を生かし、抗原提示細胞を活性化してがん細胞特異的な細胞傷害性T細胞を誘導する免疫刺激剤を開発した。マウスがんモデルを用いた検討により、この薬剤がマウスにおいて抗原特異的な細胞傷害性T細胞を効率的に誘導し、腫瘍破壊をもたらすことを確認した。この薬剤は腫瘍の所属リンパ節において抗原提示細胞に取り込まれ、同細胞を活性化して抗原特異的細胞傷害性T細胞を誘導する性質があり、チェックポイント阻害剤との併用によりさらに抗腫瘍効果が増強されることを明らかにした。