がん特異的なアクロレインをトリガーとするプロドラッグ技術
研究課題情報
- 課題管理番号
- 23gm4010017h0002
- 統合プロジェクト(二期)
シーズ開発・研究基盤プロジェクト<第二期>
- 事業名
革新的先端研究開発支援事業
- タグ(2023)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 医薬品開発<適応追加>
研究モダリティ: 低分子医薬品<分子量<600>
開発フェーズ: 応用
ICD-10大分類: 新生物<腫瘍>
対象疾患領域: がん
補足確認: 診断 , 治療
- タグ(2022)
研究の性格: 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ: 基礎的
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: その他
疾患領域: がん
開発目的: 診断 , 治療
- 代表研究機関
- 国立研究開発法人理化学研究所
- 研究代表者
(2023) 田中克典, 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部 主任研究員
(2022) 田中克典, 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部 主任研究員
- 研究期間
- 2022年度 - 2023年度
- 課題への総配分額
- 104,000 千円
- 研究概要(2023)
- 研究開発代表者として、本課題における全ての研究内容の統括を行う。本年度は特に、永橋・盛本が中心に実施するがん臨床サンプルの取得とアクロレインとの相関性の検証、またはPDOやPDXを用いたプロドラッグ活性化の検討に協力する。さらに、アンバラが中心に実施するプロドラッグ分子の開発にも合成化学者の立場から協力する。
- 研究概要(2022)
- 研究開発代表者として、本課題における全ての研究内容の統括を行う。本年度は特に、永橋・盛本が中心に実施する乳がん臨床サンプルの取得とアクロレインとの相関性の検証、またはPDOの作成にプローブ供給の立場から協力する。さらに、アンバラが中心に実施するプロドラッグ分子の開発にも合成化学者の立場から協力する。
研究成果情報
2023
2022
成果の概要
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昨年度は乳がんに焦点を当てて検討したが、本年度では、さらに他のがん種、特に大腸がんや胃がんサンプルについても術中に採取した後、アクロレイン検出プローブと反応させ、蛍光観察を行った。さらに同じ生組織を用いてH&E染色を行った。これら2つの方法で染色した画像を比較検討することにより、乳がん以外のがん種についてもアクロレインが高濃度で発生することを確認した。さらにがんでのアクロレイン産生機構について検討し、ヒトサンプルでの結果と照らし合わせてアクロレインの生物学的な意義を検討した。
一方、昨年度に確立した方法を用い、薬剤の活性の鍵となるアミノ基や水酸基へ保護基を導入することにより、様々プロドラッグ分子を合成・開発した。
さらに上記の実験でアクロレインが高濃度で発生するがんサンプルを用いて、いくつかPDOとPDXを作成した。この様にして得られたPDOやPDX、さらに様々なサブタイプを持つがん細胞株に対して、本課題で開発した数種類のプロドラッグ、ならびに薬剤本体を作用させることにより、抗腫瘍活性を評価した。その結果、薬剤本体と同濃度の投与量・投与回数で副作用を抑えながら、効率的に抗腫瘍効果(増殖阻害効果)を示すことが判明した。さらに代表的なプロドラッグに対して、抗がん活性に加え、薬物動体や血清タンパク質との結合試験、ならびに安全性を評価した。これらの結果から、本課題で開発したプロドラッグは、マウスでの安定性が向上するとともに、がんに移行した際に効率的にアクロレインと化学反応を起こし、徐々に薬剤本体を放出して抗がん活性を示すことを明らかにした。
一方、昨年度に確立した方法を用い、薬剤の活性の鍵となるアミノ基や水酸基へ保護基を導入することにより、様々プロドラッグ分子を合成・開発した。
さらに上記の実験でアクロレインが高濃度で発生するがんサンプルを用いて、いくつかPDOとPDXを作成した。この様にして得られたPDOやPDX、さらに様々なサブタイプを持つがん細胞株に対して、本課題で開発した数種類のプロドラッグ、ならびに薬剤本体を作用させることにより、抗腫瘍活性を評価した。その結果、薬剤本体と同濃度の投与量・投与回数で副作用を抑えながら、効率的に抗腫瘍効果(増殖阻害効果)を示すことが判明した。さらに代表的なプロドラッグに対して、抗がん活性に加え、薬物動体や血清タンパク質との結合試験、ならびに安全性を評価した。これらの結果から、本課題で開発したプロドラッグは、マウスでの安定性が向上するとともに、がんに移行した際に効率的にアクロレインと化学反応を起こし、徐々に薬剤本体を放出して抗がん活性を示すことを明らかにした。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. A. R. Pradipta, 田中克典, 有機合成反応を活用したがん診断, イメージングによる最先端医薬品・医療技術開発, 月刊誌「Precision Medicine」, 株式会社北陸館出版, 2023, 6, 18-23.
2. Y. Ode, A. R. Pradipta, P. Ahmadi, A. Ishiwata, A. Nakamura, Y. Egawa, Y. Kusakari, K. Muguruma, Y. Wang, X. Yin, N. Sato, H. Haba, K. Tanaka, Therapeutic efficacy of 211At-radiolabeled 2,6-diisopropylphenyl azide in mouse models of human lung cancer, Chem. Sci., 2023, 14, 8054-8060, doi:10.1039/D3SC02513F.
3. 田中克典、体内創薬研究所設立のススメー副作用のないがん治療を届けるために、月刊誌「化学」、2023, 79、16-18.
4. Y. Ode, A. R. Pradipta, P. Ahmadi, A. Ishiwata, A. Nakamura, Y. Egawa, Y. Kusakari, K. Muguruma, Y. Wang, X. Yin, N. Sato, H. Haba, K. Tanaka, RIKEN Accel. Prog. Rep., 2024, in press.
5. Y. Ode, A. R. Pradipta, A. Ishiwata, A. Nambu, K. Ohnuki, H. Mizuma, H. Haba, K. Tanaka, Metallic radionuclide-labeled tetrameric 2,6-diisopropylphenyl azides for cancer treatment, Chem. Commun., 2024, 60, 24, 3291-3294, doi:10.1039/D4CC00048J.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Therapeutic in vivo synthetic chemistry, K. Tanaka, Research Exchange Meeting of University of Toronto and Tokyo Institute of Technology, Tokyo Institute of Technology, 2023.5.10, 国際, 口頭.
不明 / 口頭
2. Therapeutic in vivo synthetic chemistry, K. Tanaka, , 2023 WLA Research Conference, WLA Research Center, 2023.10.15-16, 国際, 口頭.
不明 / 口頭
3. Clinical synthetic chemistry: Rapid intraoperative diagnosis of breast cancer, A. R. Pradipta, K. Tanaka, RIKEN-Academia Sinica-Tokyo Tech-NTHU Glycoscience Joint Meeting, Academia Sinica, Taiwan, 2023.12.2, 国際, 口頭.
不明 / 口頭
4. Therapeutic in vivo synthetic chemistry, K. Tanaka, 12th Workshop on Organic Chemistry for Junior Chemists, Tokyo Institute of Technology, 2024.1.16, 国際, 口頭.
不明 / 口頭
5. Therapeutic In Vivo Synthetic Chemistry, K. Tanaka, The 11th Takeda Science Foundation Symposium on Pharma Sciences, ナレッジキャピタルコングレコンベンションセンター, 2024.1.26, 国際, 口頭.
不明 / 口頭
6. Proteolysis-induced treatment by in vivo reaction, R. Matsushima, A. R. Pradipta, K. Tanaka, Tokyo Institute of Technology - RWTH Aachen University: Joint Workshop on "Interfaces of Biological and Bio-inspired Materials for Future Bio Devices, 東京工業大学大岡山キャンパス 蔵前会館, 2023.2.9, 国際, ポスター発表.
不明 / ポスター
7. Evaluation of targeted α-ray therapy using cancer-selective azide-acrolein reaction, Y. Ode, A. R. Pradipta, K. Tanaka, Tokyo Institute of Technology - RWTH Aachen University: Joint Workshop on "Interfaces of Biological and Bio-inspired Materials for Future Bio Devices, 東京工業大学大岡山キャンパス 蔵前会館, 2023.2.9, 国際, ポスター発表.
不明 / ポスター
8. Reactivity of diazo compounds toward biocompatible metal catalyst, K. Okumura, A. R. Pradipta, K. Tanaka, Tokyo Institute of Technology - RWTH Aachen University: Joint Workshop on "Interfaces of Biological and Bio-inspired Materials for Future Bio Devices, 東京工業大学大岡山キャンパス 蔵前会館, 2023.2.9, 国際, ポスター発表.
不明 / ポスター
9. Synthesis of functional polymers in cancer cells via uncatalyzed [4+4] cycloaddition, S. Kawaguchi, A. R. Pradipta, K. Tanaka, Tokyo Institute of Technology - RWTH Aachen University: Joint Workshop on "Interfaces of Biological and Bio-inspired Materials for Future Bio Devices, 東京工業大学大岡山キャンパス 蔵前会館, 2023.2.9, 国際, ポスター発表.
不明 / ポスター
10. Activation of glycosyltransferase inhibitors triggered by cancer metabolites and its application for cancer therapy, T. Kasahara, T.C. Chang, S. Urano, A. R. Pradipta, K. Tanaka, Tokyo Institute of Technology - RWTH Aachen University: Joint Workshop on "Interfaces of Biological and Bio-inspired Materials for Future Bio Devices, 東京工業大学大岡山キャンパス 蔵前会館, 2023.2.9, 国際, ポスター発表.
不明 / ポスター
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. 生体内合成化学治療、田中克典、第18回理研イノベーションセミナー、オンライン、2023.6.20、国内.
国内
2. 生体内合成化学治療~体内のがん細胞で薬剤を作る~、田中克典、JBA創薬モダリティ基盤研究会、2023.9.27、国内.
国内
3. 世界初!生体内抗がん剤合成治療とは何か?、田中克典、世界がん撲滅サミット2023 in OSAKA、大阪、2023.11.3、国内.
国内
4. 生体内合成化学治療 ―体内で薬を作って治療する―、田中克典、東京工業大学社会人アカデミー2023年度講演会、オンライン、2023.11.18、国内.
国内