Hepatocyte Nuclear Factor 4 α (HNF4α) は肝臓の代謝を制御する最も重要な核内受容体であると同時に細胞周期を制御するがん抑制遺伝子である。肝発がん過程でHNF4α活性は低下する。一方HNF4A遺伝子変異は起こらないため、近年患者数の増加が著しい生活習慣病を背景とした肝がんの予防、治療における理想的な標的分子と考えられる。しかしながらその活性化リガンドの有無は長らく不明であった。本研究では新規HNF4α活性化リガンド候補の合成、誘導体展開を行い、我々が独自に開発したHNF4α活性化スクリーニングシステムを用いて最適化を行う。本年度は新たに合成した10種類の合成リガンド候補のHNF4α活性化スクリーニングを行い、有望な化合物候補について解析検討を行った。また1細胞トランスクリプトーム解析およびRPPA解析を行った。PXB細胞に合成リガンドを投与し、ATAC-Seq解析を行いHNF4α活性化リガンドのオープンクロマチン領域に与える効果について検討を行った。その結果、１）HNF4α活性化リガンドの投与は腫瘍細胞においてTTR遺伝子活性化など、分化を誘導し細胞質の淡明化を消失させ薬物トランスポーターSLCO1を活性化させること、２）腫瘍細胞のみならず、T細胞、血管内皮細胞遺伝子発現を変動させること、３）HNF4α活性化リガンド投与がオープンクロマチン領域におけるHNF4α結合モチーフを統計的に有意に増加させること、を見出した。