ニーマン・ピック病C型 (NPC) は中枢神経系障害および肝機能障害を主徴とする遺伝病であり、国の難病に指定されている。NPCの発症率は12万人に1人であり、多くの患者さんが幼少期に発症し、10歳前後で亡くなられる。NPCは細胞内コレステロール輸送を担う蛋白質 (NPC1またはNPC2) の欠損が原因で、細胞内にコレステロール及びスフィンゴ糖脂質が蓄積する。NPCの唯一の治療薬ミグルスタット (商品名: ブレーザベス) はスフィンゴ糖脂質合成酵素の阻害薬であり、脳内のスフィンゴ糖脂質レベルを減少させ、神経脱落を抑制する。しかしながら、治療効果は限定的であり、より有効な治療戦略の開発が望まれている。
本研究ではこれまでに、セラミド代謝酵素の阻害がNPCの治療につながることをNPC細胞やNPCマウスを用いた解析により見出している。そのため、本研究ではセラミド代謝酵素の阻害薬を開発することを目指して研究を行っている。
これまでに、ハイスループット・スクリーニングにより、化合物ライブラリーからセラミド代謝酵素に阻害活性を有する化合物を探索したところ、複数のヒット化合物を得ることに成功している。今年度は、ヒット化合物の誘導体を有機合成し、以下の研究成果を得た。
・ヒット化合物のセラミド代謝酵素に対するIC50は11.55 μMであった。
・ヒット化合物をリード化合物として31種類の誘導体を合成したところ、構造活性相関が得られ、セラミド代謝酵素に対するIC50は0.21 μMとなり、リード化合物と比較して活性が約55倍高まった。
・誘導体の肝毒性を細胞レベルで評価したところ、1-10 μMの濃度で肝毒性を示さなかった。
・誘導体の脳移行性を予測システムにより評価したところ、誘導体はP-糖タンパク質の基質になりにくく、脳移行性が高い化合物であることが予測された。