安静時脳機能結合を用いた精神神経疾患の理解とバイオマーカー開発について、ATRと量研機構は解析パイプラインの洗練化と管理・運用を継続的に実施した。その応用として、ATRでは精神疾患層別化に資するデータ解析を実施、量研機構では統合失調症治療薬がバイオマーカーに及ぼす影響を評価した。昭和大学では、成人自閉スペクトラム症のバイオマーカーに関する研究成果をまとめ、国際専門誌に投稿した。京都大学と東京医科歯科大学では、統合失調症バイオマーカー開発を進め、海外を含む独立コホートを用いてその検証作業を行った。広島大学では、うつ病患者と健常者の両群から、同一被験者・複数プロトコルによる安静時fMRIのデータ集積を52例分実施した。また、これまでに導出したうつ病診断脳回路マーカーの検証作業を行い、撮像プロトコルの違が再現性に及ぼす影響は小さいことを確認した。各詳細については、各機関の成果で述べる。
　ニューロフィードバックに関しては、一連の成果をまとめるとともに、これまでの問題点をもとに新たな試みも開始した。成果のまとめとしては、fMRIの時間波形をそのまま見せるニューロフィードバックの新技術では、データ収集を終了、論文にまとめる段階に入った。統合失調症ニューロフィードバックでは認知機能（作業記憶）回復に関する論文が、投稿間近まで完成した。健常者を対象として島皮質の活動を脳磁図から推定しフィードバックすることで、痛み閾値を上げることに成功し論文を投稿した。うつ病治療法に関しては、ハミルトンうつ病評価尺度のスコアを有意に改善した論文が、国際誌に採択された。新たな試みとして、うつ傾向健常者に対し、症状に対応する２種類のFCを用いた、アクティブ・コントロール／クロスオーバーデザイン／二重盲検法による、FCNef実験を４例実施した。統合失調症では、陰性症状に対する結合介入をターゲット群、陽性症状に対する結合介入をアクティブコントロール群とした結合NFを4名に対して実施した。幻肢痛では、ポータブル脳波計を用いてニューロフィードバックシステムを開発、臨床研究の承認を得て、患者を対象として痛みの減弱効果を評価している。これまでの継続実験でも、データの集積も着実に進んでおり、持続的注意課題の反応変動を表す指標や、持続的注意における反応変動に変化が見られることを確認した。
<株式会社国際電気通信基礎技術研究所>
安静時機能結合を用いた精神神経疾患の理解とバイオマーカー開発（川人光男・吉本潤一郎）
分担機関（量研機構）と連携しながら、施設間差補正のためのharmonization技術を組み込んだ解析パイプラインの改良と管理・運用を進めた。また、個別化を含む脳領域分割（パーセレーション）法のプログラムを整備し、上記解析パイプラインより呼び出せるように改良を進めた。以上により、さらなる改良の余地はあるものの、精神疾患診断補助装置等の治験選択に向けたプロトコール設計に役立つバイオマーカーの導出を行うための解析パイプラインの構築を完了した。さらに、治療選択への貢献を視野に、複数疾患における安静時機能結合性の共通性と相違性を検討した。この目的のために、複数の施設で得られた安静時fMRIデータから精神疾患で異常な結合を頑健に抽出する教師無し学習に基づく特徴抽出法を実装した。整備されたうつ病，統合失調症，自閉症患者のデータセットに対して適用したところ，視床に関わる結合が共通して選択されてくることが明らかとなった。また、安静時脳活動によるデータ駆動的な生物学的次元の推定のために、新たな低次元埋め込みパイプラインを考案し、得られた埋め込み空間の頑健性と解釈可能性について研究報告にまとめた（論文投稿準備中）。
ニューロフィードバックの効率を高める基礎技術開発（川人光男・今水寛）
うつ傾向健常者に対し、症状に対応する２種類のFCを用いた、アクティブ・コントロール／クロスオーバーデザイン／二重盲検法による、FCNef実験を４例実施した。実験参加者のうつ度が低く、床効果のため、症状特異的な変化を確認することは出来なかったが、訓練前後の機能結合分析により、
FCNef訓練による標的FCの選択的操作の可能性は確認できた。ニューロフィードバックの新技術開発において、12名のシャム群被験者を追加し、実験群26名、シャム群26名でフィードバックタイプ別に効果を検討、連続フィードバックにおいてスコアを円の半径として１次元で表示することが有効であることを確認した。また安静時と比較してトレーニング中では、フィードバックタイプによって異なる変化を示すことを確認した（投稿準備中）。
<学校法人昭和大学>
脳プロ・革新脳プロトコルの安静時fMRI機能的結合データを用いた成人自閉スペクトラム症のバイオマーカーの開発を継続し、前年度までの成果をまとめて国際専門誌に投稿した。定型発達者を対象にニューロフィードバック(NF)の最適パラメータの探索を継続した。当該年度に７名の新規データを追加して連日訓練スケジュール１４名、間欠訓練スケジュール１4名のデータを集積した。訓練スケジュールの効果を比較した結果、連日群よりも間欠群は持続的注意課題の反応変動を表す指標(coeffient of variation)において、有意な改善を観察した(p=0.024)。ASD当事者を対象としたNFでは、当該年度に４名のデータを追加し、デフォルトモードネットワーク(DMN)または顕著性ネットワーク(SN)の機能的結合を介入対象とする実験群を設定した。DMN群では、NF訓練中の有意なスコアの上昇（p = 0.027）が観察されたが、SN群で有意なNFスコアの上昇は見られなかった（p = 0.91）DMN群では持続的注意における反応変動（coefficient of variation）が減少傾向（p = 0.09)を認めた。
<国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構>
これまでに代表機関（国際電気通信基礎技術研究所）と連携して開発を進めてきた精神疾患バイオマーカー確立のためのMRI脳画像解析手法（解析パイプライン等）をベースに、統合失調症治療薬（抗精神病薬）の服薬が安静時機能的結合に基づく統合失調症バイオマーカーに及ぼす影響の評価研究を実施した。具体的には、施設間差を較正する手法として開発されたハーモナイゼーション法（Yamashita et al. 2019）を拡張し、統合失調症バイオマーカーの機能的結合算出において、患者の抗精神病薬の服薬情報（クロルプロマジン換算量）やデモグラフィックデータ等を共変量として追加し、その影響を線形補正する手法を開発した。これを用いることで統合失調症バイオマーカーでは、特に特異度（すなわち健常者の判別精度）が改善し、全体としての判別率の向上に寄与することを見出した（論文投稿準備中）。
<国立大学法人京都大学>
うつ傾向ニューロフィードバックではATRと共同で15名の患者を対象に、左背外側前頭前皮質と楔前部／後部帯状皮質の間の結合性に対してFcNefを実施したところ、Brooding Rumination症状の特異的な改善が認められた（Taylorら、Sci Rep 2022）。統合失調症ニューロフィードバックでは、東京医科歯科大学およびATRと共同でFCNef群とコントロール群、それぞれを実施した。FCNef群での左前頭頭頂間の結合強化が強いほど、N-back成績の改善を認めた。介入前後でワーキングメモリー課題（逆唱）において群×時間の有意な交互作用を認め（P=0.034）。NF群はコントロール群に比べて逆唱が改善することが示唆された。現在、論文投稿準備中である。統合失調症バイオマーカー開発においても、東京医科歯科大学・ATRと共同で研究を行い、統合失調症の判別器を開発し、独立検証群でも78％を達成している。さらに、Trait（診断）、State（臨床症状）、Stage（病期）の３つのマーカーに関連する重要な脳機能的結合を同定した。これらの成果も論文化し、投稿を行っている。
<国立大学法人東京医科歯科大学>
統合失調症バイオマーカーに関しては京都大学・ATRと共同で開発を進めた。統合失調症バイオマーカーは、SRPBSの多施設データを訓練データ（健常者617名、患者116名）とし、traveling subjectにより施設間差補正を行った上で最終版を作成した。海外を含む7つの独立コホート（健常404名、患者198名）で検証し、77％の正答率を達成した。また、診断予測に関わる重要な47の脳機能結合を同定し、その一部を説明変数として、妄想の評価尺度（Peters et al Delusional Inventory）のスコアを有意に予測することができた。令和4年度は左記の知見を特許申請した。さらに、上記47結合のうち症状（状態）や病期に関係する結合を個別に同定した。現在は論文を投稿中である。統合失調症結合ニューロフィードバック(NF)は、 京都大学・ATRと共同で、NF群、統制群、それぞれ患者11名(計22名)に実施した。1) NF群では、左前頭頭頂ネットワーク(LFPN)の機能的結合を強化できた患者ほど作業記憶指標のN-backレベルが改善し(r = 0.69, p = 0.019)、介入前後の安静時画像においてLFPNの結合増強(paired t-test, p = 0.047)を認めた。2)統制群との比較では、逆唱成績に群×介入前後の交互作用(repeated measures ANOVA, interaction p = 0.034)を認め、NF群では逆唱成績が有意に改善した( p = 0.019)。これらの結果を、論文にまとめ投稿準備中である。また、アクティブコントロール条件を設定し、広島大学、京都大学、昭和大学の多施設共同研究のためにプロトコール修正をしたものが倫理承認を得た。統合失調症の陰性症状、陽性症状に関わる結合をターゲットとした結合NFは4名に対して実施した（陰性症状に対する結合介入をターゲット群、陽性症状に対する結合介入をアクティブコントロール群とした）。
<国立大学法人大阪大学>
訓練と６ヶ月のフォローアップを実訓練と偽訓練の両方に行うRCTを行い、エントリーを終了した。今後、最終フォローの終了を待ち、解析を行う予定である。また、ポータブル脳波計を用いて同様のニューロフィードバックシステムを開発した。臨床研究の承認を得て、幻肢痛患者を対象として痛みの減弱効果を評価している。また、健常者を対象として島皮質の活動を脳磁図から推定しフィードバックすることで、痛み閾値を上げることに成功し論文を投稿した。
<国立大学法人広島大学>
うつ病バイオマーカー開発に関しては、うつ病患者と健常者の安静時fMRIデータを、同一被験者でSRPBSとHARPの両プロトコルで、当該年度は52例集積した。また、SRPBSとHARPの両プロトコルで撮像したデータを統合的に解析し、うつ病診断脳回路マーカーの再現性を確認した。うつ病患者における再テスト信頼性についても検証し、級内相関係数 は 0.66 と中程度の信頼性が確認できた。症状との関連については、うつ病診断脳回路マーカーの出力であるうつ病確率の縦断的変化と抑うつ症状の縦断的変化の間に有意な相関があることを示した。
ニューロフィードバック技術によるうつ病治療法の開発に関しては、左背外側前頭前野と楔前部/後部帯状回の間の機能的結合を標的したうつ病に対するFunctional Connectivity Neurofeedbackがハミルトンうつ病評価尺度のスコアを有意に改善し安全性に大きな問題がないことを確認した結果の論文投稿・改訂を行い、国際誌に採択された。