体細胞モザイクのがん発症および予後因子としての意義解明の開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 23ck0106642h0003
- 統合プロジェクト（二期）
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 事業名
革新的がん医療実用化研究事業
- タグ（2023）
研究開発目的： 基礎医学研究
研究の性格： 疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>
研究モダリティ： in vivo－ヒト
ICD-10大分類： 血液および造血器の疾患ならびに免疫機構の障害
対象疾患領域： がん , 成育
補足確認： 予防・保健 , 診断 , 治療
- タグ（2022）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 体外診断薬
対象疾患： その他
疾患領域： がん , 成育
開発目的： 予防・健康 , 診断 , 治療
- タグ（2021）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 体外診断薬
対象疾患： その他
疾患領域： がん , 成育
開発目的： 予防・健康 , 診断 , 治療
- 代表研究機関
- 国立研究開発法人理化学研究所
- 研究代表者
(2023) 寺尾知可史, 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター ゲノム解析応用研究チーム・チームリーダー
(2022) 寺尾知可史, 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター ゲノム解析応用研究チーム・チームリーダー
(2021) 寺尾知可史, 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター ゲノム解析応用研究チーム・チームリーダー
- 研究期間
- 2021年度 - 2023年度
- 課題への総配分額
- 66,690 千円
- 研究概要（2023）
- (1)BBJ第二コホートのmCA同定 6万人データのmCAコールを完了して、結果を固定化する。 (2)BBJがん関連臨床情報の拡張 がん患者を対象にBBJ参加施設に依頼した、癌の詳細臨床情報の収集を終え、情報を整理する。 (3)AYA・小児科領域のがんの解析 引き続き新規検体取得を行う。それら検体の臨床情報の整理を行う。新規利用可能な検体を用いてDNAマイクロアレイを行う。本解析は外注予定である。想定通りの正の関連結果が得られれば、他のプロジェクトで集積済みの検体への拡張を検討する。 (4)mCA検出アルゴリズム改善 アルゴリズムの改善の施行と検証を行い、結果を固定化する。 (5)mCAとがんの統合解析 mCA同定のアルゴリズムの最適化を終え、結果を最終化する。BBJ検体においては、発症前に同定されるがん特異的なmCAの有無を整理するとともに、当該mCAあるいはそれ以外のmCAで予後に関わるものを同定する。発症前のmCAは同定可能な時期と感度・特異度についてまとめる。小児・AYA世代がんにおいては、疾患発症時のmCAが予後と関連するか、治療後のmCAが予後と関連するか、経時的な採血とmCA同定が有効かについて解析する。
- 研究概要（2022）
- 研究開発項目:BBJ第二コホートのmCA同定申請者の2020年論文のmCA同定手法によるBBJサンプルのmCA同定を完了する。改善アルゴリズムの施行、評価、改善を続け、検出力を最大化する。研究開発項目:BBJがん関連臨床情報の拡張がん患者を対象にBBJ参加施設に依頼し、癌の予後データをはじめとした詳細な臨床情報を調査依頼を行い、収集を開始する研究開発項目:AYA・小児科領域のがんの解析新規利用可能な検体を用いてDNAマイクロアレイを行う。本解析は外注予定である。mCAと臨床情報の解析を継続する。研究開発項目:mCA検出アルゴリズム改善引き続きアルゴリズムの改善の施行と検証、パラメータの調整を行う。小児のモデルについては特別な注意を払う研究開発項目:mCAとがんの統合解析BBJのアップデートされたがん特異的な臨床情報を基にさらに詳細にがん特異的な情報とmCAとの関連を評価する。特にアップデートされた予後データとの統合がポイントとなるため、重点的に解析を行う。小児・AYA世代がんにおいて、発症時の情報、採血後の経過の臨床情報とmCA結果との統合を行い、mCAと疾患発症時のデータ、予後情報との関連を評価する。特に臨床現場における既存の手法で同定できない変化をmCAが捉えている可能性があり、発症時のがん検体の遺伝子異常との照合に力を入れる。
- 研究概要（2021）
- 研究開発項目:BBJ第二コホートのmCA同定BBJ第二コホートと第一コホートで未タイピングの合計約6万人におけるシグナルデータを取得する。取得後に速やかに2020年論文の手法でデータ解析を開始し、第一コホート18万人の結果とも比較する。改善アルゴリズムによるmCA同定の試行とパラメータ調整を適宜実施する。研究開発項目:BBJがん関連臨床情報の拡張各癌における追加調査項目を決定する。研究開発項目:AYA・小児科領域のがんの解析利用可能な検体を用いてDNAマイクロアレイを行う。本解析は外注予定である。mCAと臨床情報の解析を開始する。研究開発項目:mCA検出アルゴリズム改善アルゴリズムの改善の施行と検証、パラメータの調整を行う。小児に関して特別なパラメータ設定が必要かを注意して解析する。研究開発項目:mCAとがんの統合解析統合解析を行い、既存の手法と新規の手法で検出されたmCAの精度を年齢との相関、年齢や基礎疾患から陰性と強く想定される検体群をnegative controlとして評価する。また、BBJの生存調査結果と統合して関連の強さからも評価する。BBJの登録時の疾患情報において、各がん特異的な情報を用いてmCAとの関連を評価する。病型や発症年齢、Stageに重点を置いた解析を行い、経年データにおける発症や予後データとも照合する。小児・AYA世代がんの臨床情報を整理し、mCA結果との統合を開始する。
研究成果情報
2023
2022
2021
成果の概要
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本年度は、染色体レベルの後天的変化が生じた細胞が増殖する現象である体細胞モザイク(mosaic chromosomal alteration, mCA)同定のアルゴリズムの改善を行うことができ、非血液がん、小児およびAYAがんの体細胞モザイクを同定し、その関連から、有意な体細胞モザイク-がんペアを見出した。また、BBJの別のデータを用いて、成人のがんとmCAについては関連を確かめることができた。また、将来のがん発生との関連を解析するため、BBJの経時的臨床情報の収集も順調に進み、体細胞モザイクと将来的な疾患(特にがん)の発生との関連を解析できた。
さらに、ヘリコバクターピロリ陽性の胃がんに関連する遺伝多型を同定した(New Engl J Med 2022)ほか、前立腺がんの解析から、正常前立腺におけるゲノム上のアンドロゲン受容体結合領域に原因多型が強く集積していることを発見、将来の前立腺癌死亡に関わることを示した(Ito et al, Nat Commun 2023)。さらに、先天的な構造多型の高精度同定手法の開発と応用を行った(Hujoel et al, Cell 2022, Kosugi et al, Cell Genomics 2023, Hujoel et al, Nat Genet 2024)ことに加えて、機械学習によって組織や細胞種ごとに非コードRNAをふくむ転写物を遺伝的に制御する多型を推定するプログラムの開発(Koido et al, Nature Biomedical Engineering 2023)など、体細胞モザイクだけでなく、一般的ながんの病態解明に拡張可能性のある貢献を行うことができた。
さらに、ヘリコバクターピロリ陽性の胃がんに関連する遺伝多型を同定した(New Engl J Med 2022)ほか、前立腺がんの解析から、正常前立腺におけるゲノム上のアンドロゲン受容体結合領域に原因多型が強く集積していることを発見、将来の前立腺癌死亡に関わることを示した(Ito et al, Nat Commun 2023)。さらに、先天的な構造多型の高精度同定手法の開発と応用を行った(Hujoel et al, Cell 2022, Kosugi et al, Cell Genomics 2023, Hujoel et al, Nat Genet 2024)ことに加えて、機械学習によって組織や細胞種ごとに非コードRNAをふくむ転写物を遺伝的に制御する多型を推定するプログラムの開発(Koido et al, Nature Biomedical Engineering 2023)など、体細胞モザイクだけでなく、一般的ながんの病態解明に拡張可能性のある貢献を行うことができた。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Yuki Ishikawa, Nao Tanaka, Yoshihide Asano, Masanari Kodera, Yuichiro Shirai, Mitsuteru Akahoshi, Minoru Hasegawa, Takashi Matsushita, Kazuyoshi Saito, Sei-ishiro Motegi, Hajime Yoshifuji, Ayumi Yoshizaki, Tomohiro Komoto, Kae Takagi, Akira Oka, Miho Kanda, Yoshihito Tanaka, Yumi Ito, Kazuhisa Nakano, Hiroshi Kasamatsu, Akira Utsunomiya, Akiko Sekiguchi, Hiroaki Niro, Masatoshi Jinnin, Katsunari Makino, Takamitsu Makino, Hironobu Ihn, Motohisa Yamamoto, Chisako Suzuki, Hiroki Takahashi, Emi Nishida, Akimichi Morita, Toshiyuki Yamamoto, Manabu Fujimoto, Yuya Kondo, Daisuke Goto, Takayuki Sumida, Naho Ayuzawa, Hidetashi Yanagida, Tetsuya Horita, Tatsuya Atsumi, Hirahito Endo, Yoshihito Shima, Atsushi Kumanogoh, Jun Hirata, Nao Otomo, Hiroyuki Suetsugu, Yoshinao Koike, Kohei Tomizuka, Soichiro Yoshino, Xiaoxi Liu, Shuji Ito, Keiko Hikino, Akari Suzuki, Yukihide Momozawa, Shiro Ikegawa, Yoshiya Tanaka, Osamu Ishikawa, Kazuhiko Takehara, Takeshi Torii, Shinichi Sato, Yukinori Okada, Tsuneyo Mimori, Fumihiko Matsuda, Koichi Matsuda, Tiffany Amariuta, Issei Imoto, Keitaro Matsuo, Masataka Kuwana, Yasushi Kawaguchi, Koichiro Ohmura, Chikashi Terao, "GWAS for systemic sclerosis identifies six novel susceptibility loci including one in the Fcγ receptor region", Nature Communications, 2024 Jan 31, 10.1038/s41467-023-44541-z
2. Xiaoxi Liu, Masatoshi Matsunami, Momoko Horikoshi, Shuji Ito, Yuki Ishikawa, Kunihiko Suzuki, Yukihide Momozawa, Shumpei Niida, Ryosuke Kimura, Kouichi Ozaki, Shiro Maeda, Minako Imamura, Chikashi Terao, “Natural selection signatures in the Hondo and Ryukyu Japanese sub-populations”, Molecular Biology and Evolution, 2023 Oct 31, 10.1093/molbev/msad231
3. Shuji Ito, Xiaoxi Liu, Yuki Ishikawa, David D. Conti, Nao Otomo, Zsofia Kote-Jarai, Hiroyuki Suetsugu, Rosalind A. Eeles, Yoshinao Koike, Keiko Hikino, Soichiro Yoshino, Kohei Tomizuka, Momoko Horikoshi, Kaoru Ito, Yuji Uchio, Yukihide Momozawa, Michiaki Kubo, The BioBank Japan Project, Yoichiro Kamatani, Koichi Matsuda, Christopher A. Haiman, Shiro Ikegawa, Hidewaki Nakagawa, Chikashi Terao, "Androgen receptor binding sites enabling genetic prediction of mortality due to prostate cancer in cancer-free subjects", Nature Communications, 2023,Aug 23,10.1038/s41467-023-39858-8
4. Yoshinao Koike, Masahiko Takahata, Masahiro Nakajima, Nao Otomo, Hiroyuki Suetsugu, Xiaoxi Liu, Tsutomu Endo, Shiro Imagama, Kazuyoshi Kobayashi, Takashi Kaito, Satoshi Kato, Yoshiharu Kawaguchi, Masahiro Kanayama, Hiroaki Sakai, Takashi Tsuji, Takeshi Miyamoto, Hiroyuki Inose, Toshitaka Yoshii, Masafumi Kashii, Hiroaki Nakashima, Kei Ando, Yuki Taniguchi, Kazuhiro Takeuchi, Shuji Ito, Kohei Tomizuka, Keiko Hikino, Yusuke Iwasaki, Yoichiro Kamatani, Shingo Maeda, Hideaki Nakajima, Kanji Mori, Atsushi Seichi, Shunsuke Fujibayashi, Tsukasa Kanchiku, Kei Watanabe, Toshihiro Tanaka, Kazunobu Kida, Sho Kobayashi, Masahito Takahashi, Kei Yamada, Hiroshi Takuwa, Hsing-Fang Lu, Shumpei Niida, Kouichi Ozaki, Yukihide Momozawa, Genetic Study Group of Investigation Committee on Ossification of the Spinal Ligaments, Masashi Yamazaki, Atsushi Okawa, Morio Matsumoto, Norimasa Iwasaki, Chikashi Terao, and Shiro Ikegawa, "Genetic insights into ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine", eLife, 2023, June 20,10.7554/eLife.86514
5. Shunichi Kosugi, Yoichiro Kamatani, Katsutoshi Harada, Kohei Tomizuka, Yukihide Momozawa, Takayuki Morisaki, The Biobank Japan Project, and Chikashi Terao, "Detection of trait-associated structural variations using short read sequencing", Cell Genomics, 2023, May19, 10.1016/j.xgen.2023.100328
6. Yoshida M, Nakabayashi K, Yang W, Sato-Otsubo A, Tsujimoto SI, Ogata-Kawata H, Kawai T, Ishiwata K, Sakamoto M, Okamura K, Yoshida K, Shirai R, Osumi T, Kiyotani C, Shioda Y, Terashima K, Ishimaru S, Yuza Y, Takagi M, Arakawa Y, Imamura T, Hasegawa D, Inoue A, Yoshioka T, Ito S, Tomizawa D, Koh K, Matsumoto K, Kiyokawa N, Ogawa S, Manabe A, Niwa A, Hata K, Yang JJ, Kato M. Prevalence of pathogenic variants in cancer-predisposing genes in second cancer after childhood solid cancers. Cancer Med 2023, 12, 11264-11273, doi:10.1002/cam4.5835.
7. Shirai R, Osumi T, Keino D, Nakabayashi K, Uchiyama T, Sekiguchi M, Hiwatari M, Yoshida M, Yoshida K, Yamada Y, Tomizawa D, Takae S, Kiyokawa N, Matsumoto K, Yoshioka T, Hata K, Hori T, Suzuki N, Kato M. Minimal residual disease detection by mutation-specific droplet digital PCR for leukemia/lymphoma. Int J Hematol 2023, 117, 910-918, doi:10.1007/s12185-023-03566-2.
8. Kakuta Y, Kato M, Shimoyama Y, Naito T, Moroi R, Kuroha M, Shiga H, Kinouchi Y, Masamune A. Usefulness and difficulties with the thiopurine pharmacogenomic NUDT15 genotyping test: Analysis of real-world data in Japan. J Pharmacol Sci 2023, 153, 161-169, doi:10.1016/j.jphs.2023.09.002.
9. Hangai M, Kawaguchi T, Takagi M, Matsuo K, Jeon S, Chiang CWK, Dewan AT, De Smith AJ, Imamura T, Okamoto Y, Saito AM, Deguchi T, Kubo M, Tanaka Y, Ayukawa Y, Hori T, Ohki K, Kiyokawa N, Inukai T, Arakawa Y, Mori M, Hasegawa D, Tomizawa D, Fukushima H, Yuza Y, Noguchi Y, Taneyama Y, Ota S, Goto H, Yanagimachi M, Keino D, Koike K, Toyama D, Nakazawa Y, Nakamura K, Moriwaki K, Sekinaka Y, Morita D, Hirabayashi S, Hosoya Y, Yoshimoto Y, Yoshihara H, Ozawa M, Kobayashi S, Morisaki N, Gyeltshen T, Takahashi O, Okada Y, Matsuda M, Tanaka T, Inazawa J, Takita J, Ishida Y, Ohara A, Metayer C, Wiemels JL, Ma X, Mizutani S, Koh K, Momozawa Y, Horibe K, Matsuda F, Kato M, Manabe A, Urayama KY. Genome-wide assessment of genetic risk loci for childhood acute lymphoblastic leukemia in Japanese patients. Haematologica 2024, 109, 1247-1252, doi:10.3324/haematol.2023.282914.
10. Tsujimoto SI, Sakamoto K, Nakano Y, Mizuno T, Shindo T, Watanabe J, Sato-Otsubo A, Osumi T, Matsumoto K, Tomizawa D, Kato M. Myelodysplastic syndrome in a patient with Barth syndrome (3-methylglutaconic aciduria type II). Pediatr Blood Cancer 2023, 70, e30033, doi:10.1002/pbc.30033.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 遺伝疫学解析による脊椎疾患の病態解明と疾患予測 寺尾 知可史 第52回日本脊椎脊髄病学会学術集会, 札幌, 2023/4/14, 国内, 口頭
国内 / 口頭
2. Genetic insight of complex traits from biobanks in Asian Chikashi Terao Fujisawa, Japan, EMBL-EBI Industry Programme Workshop, 2023/4/19, 国際, 口頭
不明 / 口頭
3. Somatic mosaics in trio subjects of atomic bomb victims-microarray, sequencing and more- Chikashi Terao RERF meeting, 広島, 2023/5/26, 国内, 口頭
国内 / 口頭
4. Decoding human complex traits and cancers by integrative genomics Chikashi Terao IFOM Seminar, Milan, Italy, 2023/6/6, 国際, 口頭
不明 / 口頭
5. Deciphering human complex traits using population-specific germline and somatic genetic variations Chikashi Terao Human Technopole Seminar, Milan, Italy, 2023/6/7, 国際, 口頭
不明 / 口頭
6. Population-specific germline and somatic variations shape complex traits Chikashi Terao RIKEN-Tsinghua International Summer Program 2023, Yokohama, Japan, 2023/6/27, 国際, 口頭
不明 / 口頭
7. IgG4関連疾患の遺伝子解析 寺尾 知可史 第3回IgG4-RD Web研究会, web, 2023/7/8, 国内, 口頭
国内 / 口頭
8. Decoding Japanese genetic architecture by whole‐genome sequencing Xiaoxi Liu, Satoshi Koyama, Kohei Tomizuka, Sadaaki Takata, Yuki Ishikawa,Shuji Ito, Shunichi Kosugi, Kunihiko Suzuki, Keiko Hikino, Yoshinao Koike,Momoko Horikoshi, Shiro Ikegawa, Kochi Matsuda, Yukihide Momozawa, KaoruIto, Yoichiro Kamatani, Chikashi Terao日本進化学会第25回沖縄大会、2023/9/11、国内、口頭
国内 / 口頭
9. ゲノム情報が明らかにする複合形質基盤と予後 寺尾知可史 第3回AbiSS2023、2023/9/16、国内、口頭
国内 / 口頭
10. Biobank Japan: Roles of Genetics for Discovery Research Chikashi Terao International Round-table Meeting of Population Biobanks China, Beijing, 2023/9/25, 国際, 口頭
不明 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. ゲノム医療が小児がん治療を変える，加藤元博，第21回日本臨床腫瘍学会ペイシェント・アドボケイト・プログラム，2024/2/22，国内
国内
2. 小児白血病における基礎研究と臨床研究の進歩と融合，加藤元博，日本血液学会公開シンポジウム，2023/10/15，国内
国内
3. 小児がんとゲノム，加藤元博，第42回日本癌学会市民公開講座，2023/9/22，国内
国内
4. バイオバンク・ジャパンの現状と将来像, 松田浩一, バイオバンク・ジャパン（BBJ）20周年記念シンポジウム, 2024/2/3, 国内, 口演
国内