膵臓がんに対する核酸医薬の効果的送達に関する研究開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 23ama221204h0002
- 統合プロジェクト（二期）
医薬品プロジェクト<第二期>
- 事業名
次世代がん医療加速化研究事業
- タグ（2023）
研究開発目的： 治療に関する研究
研究の性格： 医薬品開発<新規化合物>
研究モダリティ： 中分子医薬品－核酸<アンチセンス・アプタマー>
開発フェーズ： 基礎
ICD-10大分類： 新生物<腫瘍>
対象疾患領域： がん , 難病
補足確認： 治療
- タグ（2022）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 応用
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： その他
疾患領域： がん
開発目的： 治療
- 代表研究機関
- 国立大学法人東海国立大学機構
- 研究代表者
(2023) 近藤豊, 国立大学法人東海国立大学機構, 名古屋大学 大学院医学系研究科 腫瘍生物学 教授
(2022) 近藤豊, 国立大学法人東海国立大学機構, 名古屋大学大学院医学系研究科 腫瘍生物学 教授
- 研究期間
- 2022年度 - 2023年度
- 課題への総配分額
- 59,400 千円
- 研究概要（2023）
- がん細胞の維持・増殖に必須な分子TUG1を治療標的とする核酸化合物(antiTUG1薬)をin vivoで有効に膵臓がん細胞に送達する方法の研究を行い、膵臓がんに対する化学-医学の異分野融合による核酸化合物治療法の開発を試みる。さらにantiTUG1薬は、DNA複製を障害する抗癌剤の作用を増強させることから、antiTUG1薬と5-FU、ゲムシタビン、オキサリプラチン、パクリタキセル等の併用法の治療効果を検討する。
- 研究概要（2022）
- がん細胞の維持・増殖に必須な分子TUG1を治療標的とする核酸化合物(antiTUG1薬)をin vivoで有効に膵臓がん細胞に送達する方法の研究を行い、膵臓がんに対する化学-医学の異分野融合による核酸化合物治療法の開発を試みる。さらにantiTUG1薬は、DNA複製を障害する抗癌剤の作用を増強させることをこれまでに明らかにしている。antiTUG1薬と5-FU、ゲムシタビン、オキサリプラチン、パクリタキセルの併用法の治療効果を検討する。
研究成果情報
2023
2022
成果の概要
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1) TUG1 ASOにペプチドを付加した新規核酸化合物の開発：TUG1-ASO/ペプチドの合成を行うため、リンカーを付加したASOの合成、およびASOリンカーの結合に適したペプチドの合成を実施した（TUG1-ASO/ペプチド(Ver1)）。TUG1-ASOは、ペプチドの付加により膵がん細胞内への取り込みが増加することを見出した。さらにTUG1-ASO/ペプチド(Ver1)をYBCポリマーと組み合わせて静注投与した結果、膵臓がん担がんマウスの腫瘍への高い集積を認めた。一方でTUG1-ASO/ペプチド(Ver1)は、細胞核内への移行が悪く、膵臓がん細胞のTUG1発現抑制効果が弱いことを見出した。そこでTUG1-ASOの5’末端および3’末端にそれぞれ異なるペプチドを付加した核酸化合物を設計し（TUG1-ASO/ペプチド(Ver2)）検証した結果、効率的にTUG1を膵臓がん細胞株で抑制することを確認できた。
2) 膵臓がんに対するTUG1-siRNA/YBC核酸化合物の検討：siRNAとして新たにAdvanced enhanced stabilization chemistry (ESC) 技術を応用したESC-siRNAを合成しその機能評価を行った。in vivoでESC-siRNA/YBCは良好な抗腫瘍効果を示した。さらにTUG1-siRNAが細胞質でのイベントを介してどのように抗腫瘍効果を発揮するかについて機序の解明を行った。がん細胞内で異常に生成される核酸は自然免疫を誘導する。がん細胞ではそれらの自然免疫を様々な機序で抑制しているが、TUG1はがん細胞の核酸の代謝に関わることを見出しており、TUG1の抑制は自然免疫の活性化を抑えている可能性を見出した。
3) TUG1に対する核酸化合物と既存の抗腫瘍薬の併用療法の検討：antiTUG1薬（TUG1-siRNA/YBCとTUG1-ASO/ペプチド）と5-FU、ゲムシタビン、オキサリプラチンの併用法の治療効果を検討し相乗効果を確認した。作用機序的にはTUG1-siRNA/YBCは主に細胞質に局在するTUG1に作用するため、5-FUの抗腫瘍効果を増強する。さらにTUG1-siRNA/YBCがゲムシタビン、オキサリプラチンに対しても相乗効果を示すことを見出した。
2) 膵臓がんに対するTUG1-siRNA/YBC核酸化合物の検討：siRNAとして新たにAdvanced enhanced stabilization chemistry (ESC) 技術を応用したESC-siRNAを合成しその機能評価を行った。in vivoでESC-siRNA/YBCは良好な抗腫瘍効果を示した。さらにTUG1-siRNAが細胞質でのイベントを介してどのように抗腫瘍効果を発揮するかについて機序の解明を行った。がん細胞内で異常に生成される核酸は自然免疫を誘導する。がん細胞ではそれらの自然免疫を様々な機序で抑制しているが、TUG1はがん細胞の核酸の代謝に関わることを見出しており、TUG1の抑制は自然免疫の活性化を抑えている可能性を見出した。
3) TUG1に対する核酸化合物と既存の抗腫瘍薬の併用療法の検討：antiTUG1薬（TUG1-siRNA/YBCとTUG1-ASO/ペプチド）と5-FU、ゲムシタビン、オキサリプラチンの併用法の治療効果を検討し相乗効果を確認した。作用機序的にはTUG1-siRNA/YBCは主に細胞質に局在するTUG1に作用するため、5-FUの抗腫瘍効果を増強する。さらにTUG1-siRNA/YBCがゲムシタビン、オキサリプラチンに対しても相乗効果を示すことを見出した。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. 新城恵子, 近藤 豊. 遺伝を考える“エピジェネティクス”. 日本医師会雑誌．2023, 152, 特別号（１）生涯教育シリーズ104, S50-S55.
2. 新城恵子, 近藤 豊．特集 新時代のKRAS変異～診断の主役から治療の標的へ～「膵癌における血中KRAS変異を含めた新たな遺伝子診断法の開発」. 胆と膵．2023, 44（7）, 647-52．
3. Suzuki MM, Iijima K, Ogami K, Shinjo K, Murofushi Y, Xie J, Wang X, Kitano Y, Mamiya A, Kibe Y, Nishimura T, Ohka F, Saito R, Sato S, Kobayashi J, Yao R, Miyata K, Kataoka K, Suzuki HI, Kondo Y. TUG1-mediated R-loop resolution at microsatellite loci as a prerequisite for cancer cell proliferation. Nat Commun. 2023, 14(1), 4521, doi: 10.1038/s41467-023-40243-8.
4. Muraoka A, Suzuki M, Hamaguchi T, Watanabe S, Iijima K , Murofushi Y ,Shinjo K, Osuka S, Hariyama Y, Ito M, Ohno K, Kiyono T, Kyo S, Iwase A, Kikkawa F, Kajiyama H, Kondo Y. Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts. Sci Transl Med. 2023, 15(700), eadd1531, doi: 10.1126/scitranslmed.add1531. Epub 2023 Jun 14.
5. Sonobe R, Yang P, Suzuki MM, Shinjo K, Iijima K, Nishiyama N, Miyata, K, Kataoka K, Kajiyama H, Kondo Y. Long non-coding RNA TUG1 Promotes Cisplatin Resistance in Ovarian Cancer via Upregulation of DNA Polymerase Eta. Cancer Science. 2024, in press.
6. Kashiwagi K, Yoshida J, Kimura H, Shinjo K, Kondo Y, Horie K. Mutation of the SWI/SNF complex component Smarce1 decreases nucleosome stability in ES cells and impairs differentiation. J Cell Sci. 2024, jcs.260467. PMID: 38357971.
7. Ishibashi K, Ichinose T, Kadokawa R, Mizutani R, Iwabuchi S, Togi S, Ura H, Tange S, Shinjo K, Nakayama J, Nanjo S, Niida Y, Kondo Y, Hashimoto S, Sahai E, Yano S, Nakada M, Hirata E. Astrocyte-induced mGluR1 activates human lung cancer brain metastasis via glutamate-dependent stabilization of EGFR. Dev Cell. 2024, 59, 579-94, doi: 10.1016/j.devcel.2024.01.010. Epub 2024 Feb 2.
8. Das ND, Chang JC, Hon CC, Kelly ST, Ito S, Lizio M, Kaczkowski B, Watanabe H, Katsushima K, Natsume A, Koseki H, Kondo Y, Minoda A, Umehara T. Defining super-enhancers by highly ranked histone H4 multi-acetylation levels identifies transcription factors associated with glioblastoma stem-like properties. BMC Genomics. 2023, 24, 574, doi: 10.1186/s12864-023-09659-w.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Phenotypic Transition of Endometrial Fibroblasts caused by Bacterial Infection facilitates the Development of Endometriosis, Kondo Y, The 16th Asian Epigenomics Meeting, 2023/04/24, 国外, 口頭.
国外 / 口頭
2. LSD1を標的した脳腫瘍の新規治療薬の開発, 新城恵子, 近藤 豊, 第27回日本がん分子標的治療学会学術集会, 2023/06/22, 国内, ポスター.
国内 / ポスター
3. Maintenance of Genome Integrity by A Long Noncoding RNA in Cancer Cells, Kondo Y, CANCER NEUROSCIENCE, at the crossroads, 2023/08/04, 国外, 口頭.
国外 / 口頭
4. 長鎖非翻訳RNAはがん細胞の恒常性に関わる早期応答性分子である, 近藤 豊, 第82回日本癌学会学術総会, 2023/09/21, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
5. ゲノム安定性を制御する長鎖品翻訳RNA, 鈴木美穂, 飯島健太, 新城恵子, 近藤 豊, 第82回日本癌学会学術総会, 2023/09/22, 国内, 口頭
国内 / 口頭
6. LncRNA TUG1は異なるタンパク質と相互作用し、ゲノム領域特異的なRループを解消する, 謝 競祺, 鈴木美穂, 新城恵子, 近藤 豊, 第82回日本癌学会学術総会, 2023/09/22, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
7. 膵臓がんの進展におけるがん関連線維芽細胞でのTransgelinの機能の解明, 汪 星星．新城恵子, 粂川昂平, 丸山玲緒, 三井伸二, 室伏善照, 鈴木 美穂, 柄本 篤, 近藤 豊, 第82回日本癌学会学術総会, 2023/09/23, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
8. 脳腫瘍を標的とした新規LSD1阻害剤の開発, 新城恵子, 室伏善照, 鈴木美穂, 近藤 豊, 第82回日本癌学会学術総会, 2023/09/23, 国内, ポスター.
国内 / ポスター
9. がん細胞の増殖を調節する長鎖非翻訳RNAの解析, 近藤 豊, 第46回日本分子生物学会年会, 2023/12/06, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
10. 長鎖非翻訳RNA TUG1を介したR-loop解消機構はがん細胞のゲノム安定性と維持する, 鈴木美穂, 飯島健太, 西村建德, 新城恵子, 近藤 豊, 第46回日本分子生物学会年会, 2023/12/06, 国内, 口頭.
国内 / 口頭