本研究では、がん治療耐性機構の鍵分子としてニコチンアミド N-メチルトランスフェラーゼ（NNMT）および転写因子MiT/TFEファミリーに着目し、その分子制御機構の解明、阻害剤の探索を通じ、医薬品開発を進めた。学際的アプローチを積極的に取り入れ、がんの本態解明とともに、最先端の情報・計算科学が駆動する革新的がん創薬を推進することで、がん医療の向上に貢献することを目的とした。NNMTに関しては、本年度は、昨年に引き続き、化合物生成AIを用いて生成した分子の中で、ドッキングスコアおよび化合物合成の難易度の低い部位についてスコア上位の化合物を選択（奥野）、合成し（国嶋）、その活性評価を実施した（平尾）。上記アプローチと並行して、AMED技術支援班の協力の下、薬物代謝を考慮した化合物を作製した。薬物動態のため肝ミクロソーム解析にて安定化を評価し（荒川）、安定性の高い化合物を得た。以上の取り組みにより、新規のNNMT阻害剤を同定した。
脳腫瘍の耐性機構を理解するため、予後不良Mesenchymal型マーカーを用い、患者由来スフェロイド株において、RNA-seq解析にて遺伝子発現を比較した（平尾）。予後不良マーカー高発現集団はテモゾロミドおよび放射線に対し抵抗性を示すことを確認した。遺伝子発現プロフィールを解析したところマーカー高発現集団において、転写因子MITF/TFEファミリーが高発現しており、本分子が治療耐性に重要であることを見いだした。さらにテモゾロミドの抗がん作用を増強させる化合物を見いだし、特許出願に至った（平尾・荒川）。本研究で得られた成果により、今後の新規治療法開発とともに、新たながん治療耐性機構の理解のために有意義な知見を得ることができた。