B型肝炎ウイルス（HBV）の慢性感染は、肝細胞がんの発症リスクを上昇させる。WHOは、世界で2億9,700万人がHBVに感染しており、2019年には82万人がこの感染により死亡すると推定している。HBV感染の持続は、感染した肝細胞の核に完全閉鎖二本鎖DNA（cccDNA）が形成されることに起因する。また、cccDNAは、HBV表面抗原（HBs抗原）やHBVコア関連抗原（HBcr抗原）などのウイルス性タンパク質の転写を駆動する。HBV慢性感染者に対して核酸アナログ製剤を使用する事で、血中ウイルス量は検出限界値以下に抑えることが可能であるが、cccDNA量を減少させることは難しい。また、核酸アナログ製剤の使用を中断するとcccDNAからのウイルス形成が即座に開始され肝炎が再燃する症例が多数報告されている。一方で、インターフェロン（IFN）を用いた治療では40%程度の著効率であるがウイルスの完全排除を達成できる場合もある。しかし、どの様な症例で著効が実現されているのかを明確に分類することは現時点ではできていない。よって、HBV感染者におけるウイルス完全排除を達成するためには、molecular reservoirとして肝細胞核内に維持されるcccDNAの形成・分解ダイナミクスを定量的に理解し、cccDNAの高効率な分解を実現する必要がある。我々は、世界に先駆けて高効率HBV感染培養株を樹立し、数理モデル型の定量的データ解析と融合させることで培養細胞内におけるcccDNAの形成・分解ダイナミクスを定量化し、さらにIFN処理によりそれらのバランスがどのように変化するかを解明してきた。本研究課題では、数理モデリング、コンピューターシミュレーション、ハイブリッドビックデータ、機械学習を高次元で有機的に融合させることで、末梢血から経時的に計測したHBVのウイルスバイオマーカーであるHBs抗原、HBe抗原、HBcr抗原、HBV DNAを定量的に分析するための多階層数理モデルを開発し、これら血中のバイオマーカーから肝細胞の核内に蓄積されるcccDNA量を予測するアプローチを確立した。なお、一般にHBV感染細胞では大量のゲノムDNA (rcDNA)の中にごく少量のcccDNAが含まれている。これまでのリアルタイムPCR法でのcccDNA検出法は必ずしも特異性が高くなく、rcDNA由来のシグナルが混入している可能性が否定できなかった。そこで本研究では、これを改良するためデジタルPCR法を用いたcccDNAの絶対定量を可能にした点も特筆すべきである。