CAGリピートの異常伸長により発症するポリグルタミン（PolyQ）病に対し、原因遺伝子ノックダウンを目的としたアンチセンス核酸の開発が進められ、モデル動物での有効性が報告されている。しかしノックダウンによる生理機能阻害が危惧され、発症前も含めた早期治療介入の際、また長期の治療忍容性の確保には、原因遺伝子の正常アレルへの影響が小さい、変異アレルの選択的なノックダウンが望まれる。実験調査担当者らはPolyQ病に共通した、CAGリピートを標的とし、かつ、異常CAGリピートを有する変異アレルの選択的ノックダウンを可能とするsiRNAの開発を目指し、脂質ナノ粒子のデリバリーシステムを活用し、マウス脳における効果作用の誘導に成功した(Mol Ther Nucleic Acids. 2021)。但し、治療応用にはsiRNAの中枢神経組織内分布及び作用持続期間の向上が課題として残り、本実験調査ではその克服に向けての追加核酸化学修飾の計画を立案した。
　令和4年度は、上記siRNAをベースに、酵素耐性の強化による生体内安定化を目指し、令和3年度に引き続き、新規に25種の改良型siRNAを合成した（海外企業に委託）。続いて変異アレル選択的かつ効率的なノックダウンを示すsiRNAの選出を、新たに構築した、正常あるいは異常伸長CAGリピート長を搭載したレポーター遺伝子を用いてスクリーニングを行い、候補siRNAを同定につなげた。続いて核酸デリバリーシステム不要のアプローチの開発のために、実験調査参加者の協力のもと、中枢神経組織内分布及び細胞内取り込み能を改善する修飾ユニットのsiRNAへの導入を考案した。候補siRNAへのユニット付加を前述の海外企業に委託しており、現在プロトタイプとなるsiRNAの合成が進められている。一方、蛍光色素で標識したユニット付加コントロール核酸を利用し、マウス初代培養神経細胞への添加を行なっており、ユニット未付加核酸と比し、効率的な細胞内取り込みを確認している。またマウス中枢神経内投与を行い、ユニット付加核酸のより広範な組織内分布かつ効率的な神経細胞内取り込みを確認している。既に正常あるいは異常伸長CAGリピートを有するトランスジェニックマウスの準備が完了しており、ユニット付加アレル選択的siRNAの合成が終了次第、本siRNAの中枢神経組織におけるノックダウン能、薬物動態の改善検証に進めていく予定である。