血液幹細胞は一生を通じて血液と免疫を作り出す源泉となる細胞であり、骨髄内で自分自身を作り出す自己複製能と様々な細胞へと分化する多分化能を持つ。本研究計画では代表者らがこれまでに見出した、細菌による血液幹細胞制御に関する知見をさらに発展させ、自然免疫シグナルが高齢血液幹細胞に免疫記憶を誘導し、感染症や炎症に対してより応答性のある血液・免疫系を構築するという"幹細胞の免疫能再活性化（プライミング）"という仮説を検証する。本年度は野生型マウスにPBS（コントロール）、LPS、Bacteroides由来膜画分(Bac)を投与して（１次刺激）、１６時間または１ヶ月後の骨髄より造血幹細胞を精製し、cut&runによりH3K9ac、H3K4me1/3を行った。これまでに取得済みのRNA/ATAC-seqとの比較解析により、Bac特異的なメモリー候補遺伝子群が見つかった。一方、１次刺激後のマウスは、致死性の敗血症に抵抗性を示し、また腸炎後の組織修復が亢進していた。現在はそのメカニズムの解析を進めている。これらの結果は、１次刺激の種類に応じて造血幹細胞にメモリー様のエピゲノム変化が起こることを示しており、その変化によって感染や炎症などの２次刺激に対する応答性が変化することを強く示唆している。今後は免疫記憶を誘導した細胞の特定及びそれを司る遺伝子の機能解析を進めていく。具体的には刺激後の造血幹細胞から誘導したマクロファージの機能解析、造血幹細胞のシングルセル解析から推定される候補遺伝子の強制発現またはノックダウンによる機能解析、同定された遺伝子の制御による造血幹細胞の機能増強について実験を進めていく。