免疫抑制分子PD-1/PD-L1を標的とした免疫チェックポイント阻害剤（Immune checkpoint inhibitor：ICI）は多種の固形がんに対し有効性を示す。しかしながら、最近進行肝臓がんの一次治療として認可された「アテゾリズマブ（抗PD-L1抗体）＋ベバシズマブ（抗VEGF抗体）併用療法」において、その奏効率は27％に留まっている。今後肝がんに対するICI療法の更なる基礎研究が必要とされるが、現在腫瘍免疫を評価できる肝がんの移植マウスモデルはほとんど存在しない。申請者らは、HCV-Tgマウスへの高カロリー食負荷により、脂肪肝・肝硬変・肝がんを示すマウスモデルの作製し、そのマウスより分離した肝がんから、異所性・同所性の肝がん移植モデル作製に有用な細胞株を樹立した。
　ICI治療効果を規定するがん組織型として、腫瘍浸潤リンパ球が多い炎症性の"Hot"な腫瘍では治療効果が高く、非炎症性の"Cold"な腫瘍では治療効果が不良であることが報告されている。申請者は、150症例の肝がん組織を対象としたDNA chip解析から、T細胞マーカーであるCD3発現と逆相関する遺伝子としてGeneXを同定した。興味深いことに、マウス肝がん移植実験において、野生型腫瘍と比較しGeneX KO腫瘍ではCD4・CD8 T細胞、B細胞、樹状細胞の有意な浸潤増加が認められ、抗PD-1抗体によるICI治療効果が著しく改善された。シングルセル解析により、野生型腫瘍と比較しGeneX KO腫瘍ではCytotoxic T cell、Effector memory T cell、疲弊前駆T細胞の増加が認められた。
　GeneXは転写因子としての機能を有することが報告されている。ChIP-seq解析とRNA-seq 解析の統合解析をおこない、GeneXの転写標的となる4つの候補遺伝子を同定した。この4遺伝子のうち、「GeneY」のKOが最も腫瘍体積を退縮させた。また、GeneY KO腫瘍では腫瘍浸潤T細胞数の増加とICI 治療感受性の亢進が認められた。
本研究により、肝がんのICI 治療感受性を規定するGeneX-GeneY転写経路を同定した。GeneX-GeneY転写経路は、肝がん免疫治療の新規標的になると推測される。