本研究は生活習慣病に起因するNASHの発症・増悪機構を類洞内皮（LSEC）機能の破綻と捉え、肝発癌機序の解明と治療標的の同定、及び診断マーカーの開発を目指すものである。加えて、類洞に流入する胆汁酸や腸管微生物由来PAMP・DAMPと類洞内皮機能との関連を明らかにする。LSECに発現するSema6Aとレセプターの抗線維化シグナル伝達を明らかにした。また、Sema6Aを膜上で切断するsheddaseを同定した（本多）。臨床NASH検体を用いた LSECのscRNA-seqの解析から、正常肝と比較して肝がんにおいては細胞浸潤などを制御するホメオボックス遺伝子の発現が高まっていた（橋本）。LSECの細動脈化との関連が示唆されるTMEM164の機能解析のため、KOマウスにDEN＋60%高脂肪食を負荷し、評価した（岡田）。NASH症例の連続肝生検研究および糖尿病薬による介入研究（DIabetes Care 2022）により、糖尿病合併が、肝線維化を促進させることを見出し、その背景となる肝臓遺伝子発現プロファイルを抽出した。加えてマウス糖尿病脂肪肝炎モデルを樹立し、scRNA-seqによる免疫細胞、星細胞、血管内皮細胞などの相互作用を解析した（篁）。ヒトiPS細胞から肝内胚葉細胞・血管内皮細胞・間葉系細胞を分化誘導し、新規ヒトiPSC肝臓オルガノイドを再構成する三次元培養技術を確立した。脂質負荷により炎症関連遺伝子やアポトーシス関連遺伝子の発現が亢進するとともに、肝星細胞の活性化ならびに肝細胞変性の誘導が確認された（谷口）。天然物由来機能性物質が腸内細菌叢組成を変化させることにより二次胆汁酸産生が減少し、NASH/肝がん発症を抑制することを確認した（渡邊）。ヒトと類似した胆汁酸組成を有するマウスを作成し、このマウスに高脂肪・高ショ糖食を投与しNASH並びに肝発癌モデルを作成した。高脂肪・高ショ糖食投与の早期の段階で腸内細菌の変化、これに伴う胆汁酸組成の変化が示された（池上）。肝生検NAFLD 500 例における各種イベント発生頻度を検討した。イベント発生頻度は心血管（1.04%/年）、悪性疾患（0.83%/年）、肝疾患（0.30%/年）であった（芥田）。NASH肝がん症例の血清メタボローム/リピドームを解析した（小森）。