全身性エリテマトーデス（SLE）は寛解と再燃を繰返す自己免疫疾患の難病である。現行治療法には様々な副作用があり，種々の治療薬が開発中だが再燃率は依然高く，生活の質や長期予後を改善する新規SLE治療法が望まれている。代表者らはこれまでに，転写因子IRF5がSLEの有力な治療標的であることを見出し，プロトタイプIRF5阻害剤を開発，IRF5阻害が現行の治療法の限界を克服できる可能性を示してきた。本課題ではIRF5阻害剤の臨床応用に向け，IRF5活性化機構解明，IRF5阻害剤の構造最適化，前臨床試験開始，コンパニオン診断法開発，そしてIRF5標的遺伝子同定を計画した。最終年度の令和4年では，IRF5阻害剤の作用機序解析からIRF5活性化機構を明らかにし，これに伴い着目する分子を拡大した結果，新たなIRF5阻害化合物系統を得た。本化合物系統の構造最適化を行うことにより，合成展開を進めてきたこれまでの化合物に匹敵するかそれよりも優れたIRF5阻害薬となることが期待された。そこで，令和4年度中に着手する予定だった前臨床試験の前に，今回得られた新規系統を含む化合物の合成展開を行う方針とした。SLE患者検体解析では，IRF5活性化を経時的に解析するための患者検体取得を実施したところ，ほとんどの患者において，観察期間のどこかで臨床症状の有無によらずIRF5過剰活性化が生じていることが示唆された。なおコンパニオン診断法は核移行を主な指標としてIRF5活性化を免疫染色により自動画像解析することで実現可能と判断した。IRF5標的遺伝子同定の研究では，ヒト免疫細胞を用いて自然免疫刺激によって変化する遺伝子を抽出し，その遺伝子の近傍におけるIRF5のDNA結合やヒストン修飾の変化を解析することで複数の候補を同定した。今後はエーザイ株式会社と産学連携で前述の新規系統IRF5阻害化合物の可能性を追究する。また，SLEにおけるIRF5標的遺伝子のさらなる解析を行い，IRF5活性を反映するバイオマーカーやIRF5と並ぶ治療標的の同定を目指す（令和5年度からAMED難治性疾患実用化研究事業の研究開発課題として採択)。