わが国で増加する生活習慣病や脳心腎血管病の最大のリスク要因である肥満症において、合併症予防の為には減量治療が不可欠であるが、遺伝素因による治療抵抗性の存在が示唆される。
本研究では、これまでに構築された多施設共同肥満症ゲノムコホートを用いゲノムワイド関連解析（GWAS）にて、肥満症の治療反応性・抵抗性を規定する疾患感受性ゲノム領域を同定し、日本人肥満症の遺伝素因に応じた精密医療・ストラテジーの開発・確立を目指す。以上より、わが国の脳心腎血管病発症予防のための肥満症とその合併症である生活習慣病の診療の質向上に資するエビデンスの創出と遺伝素因に基づく高リスク群への早期介入など効果的な精密医療の構築が期待できる。
我々は、国立病院機構多施設共同肥満コホートとして、体重、腹囲に加え、糖脂質代謝や炎症、アディポサイトカイン等のCVDリスク指標を経時的に保有するレジストリを構築してきた。本事業では、上記コホートにおけるゲノムデータを用いた減量治療反応性・抵抗性に関するゲノムワイド関連解析（GWAS）を行う。
昨年度に構築が完了したゲノムデータベース（探索コホート、検証コホート）を用いて、GWASを実施した。アジア民族に特化したAsian Screening ArrayによるGenotypingにより、ゲノムカバー率の高いGWASによる疾患感受性ゲノム領域の同定を行った。
その結果、体重、BMIの変化率に関して新規2座位を同定し、また新規患者に限定した治療介入サンプルを用いたGWASにより、肥満症の減量治療介入の経過日数と体重・BMIの変化量と関連する、"Neuronal growth regulator 1（NEGR1）"と"Vitrin（VIT）"の2つの遺伝子を同定した。本2遺伝子は以前BMIとの関連が海外から報告されている遺伝子であり（Nat Genet 2009; Am J Hum Genet 2019）、大変興味深いが、肥満進展や減量反応性に及ぼす影響や機能は未解明であり、減量反応性感受性遺伝子としての検討が必要である。さらに、Gene-based解析ではSV2Cが有意性を示した。
一方、日本人で最大のバイオバンクジャパン（BBJ）データベースの約17万人のBMI GWASデータに基づくBMIに対するPRSを説明変数とした場合、G-FORCE Studyの減量治療抵抗性に対しては有意な関連は得られず、日本人肥満症の治療抵抗性に対する独自のPRS構築が必要であることが示唆された。