希少難治性疾患の中でも、特に「ゲノム不安定性疾患群」を中心に症例収集を行い、疾患原因の特定を進めている。ゲノム不安定性疾患とは、DNA損傷応答・DNA修復機構など、ゲノムを安定に維持する分子機構の異常により、遺伝情報の不安定化を引き起こす各種遺伝性症候群の総称である。本開発課題の目的は、ゲノム解析 (ショートリード/ロングリード、whole exome sequencing/whole genome sequecning)、トランスクリプトーム解析を中心に、DNA修復活性測定等の細胞機能評価を組み合わせた「次世代マルチオミクス解析」と、臨床遺伝専門医らによる身体所見の評価や、AI技術を駆使したバリアント評価が可能な「先端バイオインフォマティクス技術」を取り入れた高度な検査を実施することで、新規疾患遺伝子変異の同定、希少難病の原因究明と病態解明、新規疾患概念の確立に貢献することである。2022年度は、本邦初となるKLK11遺伝子の機能獲得型バリアントによる魚鱗癬をはじめ、疾患原因遺伝子変異を有する症例を多数報告したほか、分子病態研究では、CHRNG変異によるエスコバー症候群 (先天性筋無力症候群の一型)のアセチルコリン受容体チャンネル動態解析、ならびに DOK7変異による先天性筋無力症候群の患者由来iPS細胞の機能解析を行い論文報告した。また、孤発性ALS症例の新規TARDBP変異、進行性核上性麻痺症例の新規LRRK2変異、白質脳症症例の新規CFS1R変異を同定したほか、非典型的なコケイン症候群の1例と、日本で5例目の報告となる神経症状を伴ったXP-F群の症例を新たに同定し、症例報告を行った。さらに、XPF群の日本人創始者変異を多数同定するとともに、本変異に対する疾患治療薬候補を特定し、論文報告を行うなど、原因変異の同定だけでなく、治療に結びつく知見を数多く得た。