・ 既存のてんかん治療薬は「電気制御分子」(イオンチャネル等) を標的とするが、これら既存薬が効かない「難治てんかん」の治療に向け、新薬開発が望まれている。研究開発代表者はこれまで、乳酸脱水素酵素という「代謝酵素」を標的とし、既存薬スチリペントールの化学構造を改変することで、難治てんかん治療薬が開発可能であることを提唱した(Science,347,1362-7,2015）。そこで本研究課題では、提唱した創薬戦略に沿って、稀少難治てんかん(ドラベ症候群、海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん)に有効な新薬を開発する。
・ 本事業の成果として、昨年度までに強力に乳酸脱水素酵素阻害作用と良好な薬物動態を併せ持つ開発化合物を同定し、その自己乳化型ナノエマルション経口製剤を開発した。このエマルション製剤をマウスに経口投与した際の血中・脳内移行性を評価、および主要代謝物も同定し(薬物動態試験)、海馬硬化モデルマウスに対する抗てんかん作用も明らかにした(薬効試験)。またGLP安全性試験として、遺伝毒性試験(AMES試験)と安全性薬理試験を実施し、CMCとしてGMP対応可能な原薬製造法の確立と主要不純物の同定を行った。そこで本年度は、まずは薬物動態試験としてエマルション経口製剤の血中動態をラット・イヌ・サルで調べ、げっ歯類のみならず非げっ歯類での種差を検討した。最適な経口製剤化に向け、エマルション投与液とナノ結晶投与液の薬物動態も比較した。次に薬効試験として、複数の急性てんかんモデル及び慢性てんかんモデルで薬効評価することにより、開発化合物は難治てんかんモデルに有効なだけでなく、既存薬とは異なる薬効プロファイルを示すことが明らかとなった。さらにGLP安全性試験として、遺伝毒性試験(in vitro小核試験、in vivo小核試験)とラット2週間反復投与毒性試験を実施した。最後にCMCとして、エマルション製剤の利点と飲み易さや安定性に優れた固体製剤の利点を併せ持つ非晶質固体製剤を開発し、経口投与による薬物動態を評価した。開発化合物の特許に関しては、日本・米国・欧州への指定国移行が完了した。