難聴は最も頻度の高い感覚器障害の一つであり、先天性難聴では半数以上が遺伝性難聴であることが知られている。遺伝性難聴の診断は次世代シーケンサーによる遺伝学的検査が保険収載され、近年飛躍的に進歩している一方で、遺伝性難聴の病態はいまだ不明な点が多く、また治療に関しては補聴器や人工内耳の有効性が示されているものの対症療法であり、根治的治療として遺伝子治療の開発が期待されている。
遺伝性難聴に対する遺伝子治療研究はこれまでモデルマウスを用いて行われてきたが、多くが（1）実際の難聴患者で頻度の低い原因遺伝子のモデルマウス、（2）生直後の幼若なマウス、を用いた研究であり、臨床応用するための橋渡し研究としては不十分であった。これまで研究代表者は海外との共同研究にてノックインマウス、かつ成体マウスを用いた遺伝子治療効果を世界に先駆けて報告しているが、本研究では、難聴患者で頻度の高い、臨床において重要な難聴原因遺伝子を対象とした研究を計画した。
本研究では成人の高度〜重度難聴で最も頻度の高い難聴原因遺伝子であるCDH23遺伝子に着目した。本研究により、Cdh23遺伝子変異マウスがヒトと同じく、進行性難聴の表現型をとることが分かり、ヒト遺伝性難聴モデルマウスとして有用であることが示された。さらに免疫組織学的検討を行うと、蝸牛における有毛細胞数が経時的に減少していくことが示され、難聴の病態を反映しているものと考えられた。
次にCdh23遺伝子変異マウスの遺伝子治療に必要なTriple AAV approach（サイズの大きい遺伝子を3つのウイルスベクターへスプリットし、マウス内耳へ遺伝子導入する手法）の開発を行った。2つの蛍光タンパク質のcDNAを3つのAAVにまたがるようにデザインし、マウス内耳へ遺伝子導入ができることを確認し、Triple AAV approachを初めて成功させた。Cdh23遺伝子以外にもサイズの大きい難聴原因遺伝子は少なくなく、本研究での結果は今後の遺伝子治療研究において有意義なデータとなると考えられた。また本手法を用いてCdh23遺伝子変異の成体マウスへの遺伝子治療実験を行い、治療後1年まで聴力評価を行ったが、有意な治療効果は得られなかった。本研究を通じてCdh23遺伝子変異による難聴のメカニズムを明らかにし、また遺伝子治療を行うための手法を初めて確立したという点で成果を挙げたものの、残念ながら明らかな治療効果は確認されなかった。