L-ドーパはパーキンソン病（PD）の特効薬であり、その薬効は主にドパミン（DA）への酵素的変換を介して生ずる。我々は、L-ドーパそれ自体が神経伝達物質として作動するとの仮説を提起し、その検証を行ってきた。近年L-ドーパ受容体として同定したGPR143が、PD脳組織に見られるレビー小体に蓄積すること (Goshima et al.2018)等、PDにおけるGPR143の重要な役割を示唆する結果を得た。前年度までの取り組みに続き、研究代表者、研究分担者毎に、以下の知見を得た。１）PDにおけるL-ドーパの薬効に最も重要な役割をもつDA受容体とGPR143との機能連関に焦点をあて、L-ドーパ自体が、GPR143を介してDA受容体D2(D2R)シグナルを修飾することを見出した。本成果は、L-ドーパが、DAへの変換を介する作用に加え、その受容体GPR143に作用し、D2Rを介するシグナル伝達を修飾する作用を併せ持つことを示す（代表、五嶋；分担、増川）。２）L-ドーパ神経回路の形態学的解析を行い、L-ドーパのみ、L-ドーパとDAその他のカテコラミンを含むニューロンを識別し、それらの分布を解析するため、チロシン水酸化酵素(TH)と芳香属L-アミノ酸脱炭酸（AADC）とに対する抗体を用いた免疫組織化学的検討を行った。その結果、脳内の主要なL-ドーパ作動性神経細胞群は、カテコラミン神経核に存在し、特に下オリーブ核背側（A3/C3）および嗅球（A15）、その他の領域では中脳水道灰白質に多く分布することが明らかとなった。海馬のTH陽性線維では背側線条体領域と比較してAADCの発現が極めて低いことが明らかになった（分担、山崎）。３）L-ドーパの神経活動の電気生理学的解析を行うため、線条体領域を含む脳スライス標本において、コリン作動性ニューロンの応答能の解析を行なった（分担、籾山、鈴木）。４）L-ドーパ神経回路の分子生物学的・行動学的解析を行うため、GPR143遺伝子改変ラットを作製し、行動解析とL-ドーパ、DA遊離の同時定量を行なった（分担、小林、井口）。５）L-ドーパのイメージングPETプローブの開発を行うため、リガンドスクリーニングを行い、複数の候補分子を見出した（宮崎）。