乳がんトリプルネガティブタイプは治療抵抗性や転移のため予後が悪く、死亡数は増加の一途を辿っており大きな問題である。最近、ミトコンドリア内の１炭素代謝経路が、がん細胞内で特異的に活性化していることが見出され、この経路を標的とすれば副作用の少ない抗がん剤を開発できることが期待され、世界的に注目されている。本研究の目的は以下とした。第一に、ミトコンドリア内の１炭素代謝酵素に注目し、がん細胞がミトコンドリア1炭素代謝に強く依存するがん細胞の特性（アキレス腱）を明らかにする。第二に、ミトコンドリア酸化ストレスに対するXの抗酸化作用に注目し、分子機構を解明する。第三にY阻害剤の開発を目指す。
第一の目的に対して、研究開発代表者が樹立した乳がん患者由来培養細胞を用いた。CRISPR/Cas9を用いて、Dox誘導的にYがほぼ完全にノックアウトされる系を構築した。がん細胞を免疫不全マウスに移植後、Doxを飲み水により投与してYをノックアウトした。その結果、ほぼ完全に造腫瘍能が消失し、in vivo preclinical POCが取得された。
Xは、がん幹細胞を維持するのみならず、がん細胞の増殖にも重要であることを示唆する結果を得て、in vivo preclinical POCが取得された。
第三の目的に対しては、Yの分子標的薬の開発を実施している。反応速度を最大にする基質を合成するために、L-glutamine を出発原料として 5 段階を経て、ラセミ体のA前駆体の合成に成功した。この後、ラセミ体のA前駆体の還元反応により、ラセミ体のZの合成を検討してきた。これと同時に、ラセミ体のZの合成の知見に基づき、tetrahydro folic acidとL-Gu-L-Gluの縮合反応により、光学活性Aの合成を検討してきた。令和4年度、このような背景のもと、これらZ合成の知見に基づき、立体的あるいは電子的に影響のある置換基の導入された、各種A誘導体（類縁体）の合成を検討した。また、Aを大量スケール合成するための経路を模索した。