がん遺伝的素因を有する小児・AYA世代へのフォローアップ体制確立を目指したLi-Fraumeni症候群におけるがんサーベイランスプログラムの実行可能性と新規バイオマーカー探索に関する研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 22ck0106637h0003
- 統合プロジェクト（二期）
ゲノム・データ基盤プロジェクト<第二期>
- 事業名
革新的がん医療実用化研究事業
- タグ（2022）
研究の性格： 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証<診断薬・診断機器開発は除く>
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： その他
疾患領域： がん , 生活習慣病 , 難病
開発目的： 予防・健康 , 診断
- タグ（2021）
研究の性格： 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証<診断薬・診断機器開発は除く>
開発フェーズ： 臨床試験
対象疾患： 該当なし<対象とする疾患なし>
開発目的： 予防・健康 , 診断 , 生活の質<QOL>
- タグ（2020）
研究の性格： 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証<診断薬・診断機器開発は除く>
開発フェーズ： 臨床試験
対象疾患： 該当なし<対象とする疾患なし>
疾患領域： がん
開発目的： 予防・健康 , 診断 , 生活の質<QOL>
- 代表研究機関
- 独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター
- 研究代表者
(2022) 服部浩佳, 独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター, 臨床研究センター予防治療研究室・室長
(2021) 服部浩佳, 独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター, 臨床研究センター予防治療研究室・室長
(2020) 服部浩佳, 独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター, 臨床研究センター・予防治療研究室長
- 研究期間
- 2020年度 - 2022年度
- 課題への総配分額
- 59,215 千円
- 研究概要（2022）
- がんの遺伝的素因を持つ小児・AYA世代を対象としたLFSがんサーベイランスプログラムの実行可能性を検証する。全国小児がん診療拠点病院を中心としたJCCG参加約30施設において小児・AYA世代LFS病的バリアント保持者に対して、がんの早期発見のための高精度分割全身MRIを中心とした検査から成るがんサーベイランスプログラムを実施し、先進医療申請を含めた臨床実装を目指す。新たなバイオマーカーと期待されるLiquid Biopsyの探索的解析も含める。
- 研究概要（2021）
- 小児・AYA世代(0～39歳)のLi-Fraumeni症候群を対象に、本邦の医療体制に適したがんサーベイランスプログラムの実行可能性を検討する。具体的には、LFSがん早期診断のために、多施設で実施可能な分割全身MRI撮像・読影法を標準化するとともに、新規バイオマーカー開発のためにmiRNA/ctDNAを用いたLiquid Biopsy探索研究を行う。また、臨床試験において適切な遺伝カウンセリング実施体制を整え、付随研究として本邦におけるLFSがんサーベイランス実施上の課題抽出と対応策の提案を試みる。以上より、がん遺伝的素因を有する小児・AYA世代へのフォローアップ体制確立を目指す。
- 研究概要（2020）
- トロント小児病院から小児AYA世代遺伝性腫瘍であるLi-Fraumeni症候群(LFS)のサーベイランスが生存率を改善するという報告がなされたのは2011年であり、これは世界の注目を集めた。これ以降国外ではがんサーベイランスに参加して健康管理を行う道筋が整備され、米国癌学会も2017年に小児AYA遺伝性腫瘍の推奨サーベイランスを公表するなど、がんの遺伝素因をもつ小児AYAに対する先制医療が確立しつつある。本邦ではLFS診断確定に必須のTP53遺伝学的検査が保険未収載であり推奨サーベイランスプログラムもないため、早期発見されれば治療介入できる症例が見過ごされ、生命予後の低下を招いている可能性が高い。最近、兄のLFSがんをきっかけに弟のLFSがんがサーベイランスにより早期発見され予後が改善したとの報告が日本でもなされた。がんゲノム医療の普及に伴い、二次的所見からのLFS診断例をも含めたフォローアップ方法の確立が臨床現場からも強く求められている。本研究の当該年度の目的は、LFSをモデルとして、がんサーベイランスプログラムの実行可能性を検証するために臨床試験実施体制を構築することである。
研究成果情報
2022
2021
2020
成果の概要
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研究開発課題全体として、分担課題①「Li-Fraumeni症候群に対するがんサーベイランスプログラムの実行可能性と新規バイオマーカーを探索する多施設共同前方視的臨床試験」(JCCG-LFS20)を遂行した。2022/11/26から登録を開始したLFS20は、2022/6/9には7施設を新規に追加し更なる症例登録を得た結果、予定を約11か月前倒しして目標症例数を達成し、2023/2/9に新規組み入れを終了した。TP53中央検査は合計21回のTP53バリアント判定者会議にて登録85例全例の結果を返却した。LFS診断例は45例（サーベイランス対象例）で、バリアント数は32であり、既知の病的バリアントが27、新規が5であった。これらの成果は日本発のLFS前向きコホート研究成果として速やかに公的database登録、論文公表を行う。まずは本年9月の小児血液・がん学会学術集会で発表する。
分担課題②:高精度分割全身MRI撮像及び読影法の開発
LFS20画像評価プロトコール手順書について、各臨床試験参加施設からの問い合わせに回答し円滑なMRI検査遂行に努めた。
分担課題③:LFSにおける生体由来物質を用いた新規バイオマーカーの探索的研究
ctDNAおよびmiRNAの解析が可能となる品質の血漿検体作成のための試料取扱マニュアルに基づき、検体回収・処理を衛生検査所（SRL）に委託実施した。2023/5/25現在、血漿検体83検体を収集した。今後解析を進めていく。
分担課題④:LFSサーベイランス遂行のための課題抽出と対応策の提案
サーベイランス実施にかかわる医療者および研究に参加している患者・家族への聴取調査を開始した。2件実施した研究参加患者・家族への聴き取り調査からは、サーベイランス実施を評価する反面、今後の継続的なサーベイランス実施や費用、通院の負担を心配している声があった。今後意見聴取を積み重ね、課題をまとめる予定である。
全体の成果のまとめ
本臨床試験(JCCG-LFS20) は速やかに予定登録数に達し、社会的需要が大きいことが明らかとなった。今後は登録例が2年間の観察期間に規定されたサーベイランスを遂行できるようサポートし、主要評価項目達成を目指す。最終目標である分割全身MRIの成果を先進医療申請に活用するためにTP53遺伝学的検査の保険収載に向けて関係各所と調整中である。
分担課題②:高精度分割全身MRI撮像及び読影法の開発
LFS20画像評価プロトコール手順書について、各臨床試験参加施設からの問い合わせに回答し円滑なMRI検査遂行に努めた。
分担課題③:LFSにおける生体由来物質を用いた新規バイオマーカーの探索的研究
ctDNAおよびmiRNAの解析が可能となる品質の血漿検体作成のための試料取扱マニュアルに基づき、検体回収・処理を衛生検査所（SRL）に委託実施した。2023/5/25現在、血漿検体83検体を収集した。今後解析を進めていく。
分担課題④:LFSサーベイランス遂行のための課題抽出と対応策の提案
サーベイランス実施にかかわる医療者および研究に参加している患者・家族への聴取調査を開始した。2件実施した研究参加患者・家族への聴き取り調査からは、サーベイランス実施を評価する反面、今後の継続的なサーベイランス実施や費用、通院の負担を心配している声があった。今後意見聴取を積み重ね、課題をまとめる予定である。
全体の成果のまとめ
本臨床試験(JCCG-LFS20) は速やかに予定登録数に達し、社会的需要が大きいことが明らかとなった。今後は登録例が2年間の観察期間に規定されたサーベイランスを遂行できるようサポートし、主要評価項目達成を目指す。最終目標である分割全身MRIの成果を先進医療申請に活用するためにTP53遺伝学的検査の保険収載に向けて関係各所と調整中である。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Mariya T, Kato T, Sugimoto T, Miyai S, Inagaki H, Ohye T, Sugihara E, Muramatsu Y, Mizuno S, Kurahashi H. Target enrichment long-read sequencing with adaptive sampling can determine the structure of the small supernumerary marker chromosomes. J Hum Genet. 2022 Jun;67(6):363-368. doi: 10.1038/s10038-021-01004-x.
2. Zenitani M, Inagaki H, Kurahashi H, Oue T. A case of early onset adenocarcinoma associated with colorectal polyposis with an unknown germline mutation. Surg Case Rep. 2022 Aug 25;8(1):160. doi: 10.1186/s40792-022-01518-2.
3. 服部浩佳．リー ・ フラウメニ症候群のサーベイランス．日本がん検診・診断学会誌 30 (2) 78-78, 2022.
4. 服部浩佳．血液・腫瘍性疾患 遺伝性腫瘍 Li-Fraumeni症候群を小児遺伝性腫瘍のモデルとして．【小児疾患診療のための病態生理 3 改訂第6版】小児内科．2022; 54(suppl): 1007-1012.
5. 野崎太希、松木 充：【AYA世代にみられる疾患の画像診断】序説および編集 画像診断42(12), 1083, 2022
6. Nakatani R, Ashiarai M, Yoshihara H, Yada K, Nozaki T, Ushigusa T, Mori N, Hasegawa D. Multidisciplinary management of disseminated Exophiala dermatitidis mycosis in an infant with mixed phenotype acute leukemia: a case report. BMC Infect Dis. 2022; 22(1): 797
7. Yoshida M, Brown SA, Moriyama T, Nishii R, Tsujimoto SI, Yamada Y, Yoshida K, Shirai R, Osumi T, Utano T, Fukano R, Kudo K, Sakaguchi K, Arakawa Y, Koh K, Sekiguchi M, Sekimizu M, Miyamura T, Ishida H, Inukai T, Tomizawa D, Kiyokawa N, Kato M, Yang JJ. Low NUDT15 expression levels due to biallelic NUDT15 variants and 6-mercaptopurine intolerance. Br J Haematol 2022, 199, 270-276, doi:10.1111/bjh.18375.
8. Kohsaka S, Tada Y, Ando M, Nakaguro M, Shirai Y, Ueno T, Kojima S, Hirai H, Saigusa N, Kano S, Tsukahara K, Togashi T, Ozawa H, Kondo T, Okami K, Takahashi H, Kawakita D, Fushimi C, Suzuki T, Shimizu A, Okamoto I, Okada T, Sato Y, Imanishi Y, Watanabe Y, Sakai A, Ebisumoto K, Sato Y, Urano M, Honma Y, Yamazaki K, Ueki Y, Hanazawa T, Saito Y, Shimura T, Nagao T, Mano H. Identification of novel prognostic and predictive biomarkers in salivary duct carcinoma via comprehensive molecular profiling. NPJ Precis Oncol. 6(1):82, 2022.
9. Kage H, Shinozaki-Ushiku A, Kohsaka S, Tatsuno K, Ushiku T, Ohe K, Yatomi Y, Seto Y, Aburatani H, Mano H, Miyagawa K, Oda K. Clinical utility of Todai OncoPanel in the setting of approved comprehensive cancer genomic profiling tests in Japan. Cancer Sci. 2023 Jan 5. doi: 10.1111/cas.15717.
10. Tsujimoto SI, Sakamoto K, Nakano Y, Mizuno T, Shindo T, Watanabe J, Sato-Otsubo A, Osumi T, Matsumoto K, Tomizawa D, Kato M. Myelodysplastic syndrome in a patient with Barth syndrome (3-methylglutaconic aciduria type II). Pediatr Blood Cancer 2023, 70, e30033, doi:10.1002/pbc.30033.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 服部浩佳 リー・フラウメニ症候群のサーベイランス 第30回日本がん検診・診断学会総会 2022.9.30. WEB、国内、口頭．
国内 / 口頭
2. Hiroyoshi Hattori, Miki Kawai, Iku Taguchi. Cancer genome profiling test in second-degree relative provided opportunities for diagnosis followed by cancer surveillance for a patient with Li-Fraumeni syndrome. The 6th International LFS Association Symposium. 2022.10.13-16 Bethesda, 国外、ポスター.
国外 / ポスター
3. バーキットリンパ腫に対する化学療法終了 5 年後に脈絡叢腫瘍を診断した Li-Fraumeni 症候群の１例. 水谷謙介、秋田直洋、大竹輝、上田真菜、矢内里紗、北澤宏展、服部浩佳、波多野寿、吉田奈央、濱麻人、第64回日本小児血液・がん学会2022.11.25-27.東京、国内、ポスター．
国内 / ポスター
4. 小児固形がんにおける循環腫瘍 DNA を用いたリキッドバイオプシーの臨床的有用性の検討, 柳垣 充、荒川 歩、上野 敏秀、大熊 ひとみ、池上 徹、間野 博行、高阪 真路. ポスター発表 , 第81日本癌学会学術総会, 2022/10/1, パシフィコ横浜
国内 / ポスター
5. 遺伝子プロファイリングを目指した Ghost Cytometry によるcirculating tumor cell 分取実験, 伊田 英恵、河村 踊子、長谷川 延彦、上野 敏秀、小山 隆文、米盛 勧、大江 裕一郎、山本 昇、太田 禎生、間野 博行、高阪 真路. ポスター発表, 第81日本癌学会学術総会, 2022/10/1, パシフィコ横浜
国内 / ポスター
6. ユーイング肉腫における診断・治療モニタリングツールとしての血漿中の cell-free RNA の可能性, 長谷川 延彦、窪田 大介、高木 辰哉、齋藤 剛、岩田 慎太郎、川井 章、高阪 真路、間野 博行. ポスター発表, 第81日本癌学会学術総会, 2022/10/1, パシフィコ横浜
国内 / ポスター
7. がんゲノム医療におけるRNAシークエンスの活用法, 高阪真路. 口頭 , 第81日本癌学会学術総会, 2022/9/29, パシフィコ横浜
国内 / 口頭
8. シングルセル解析の臨床応用, 高阪真路, 口頭, 第7回クリニカルバイオバンク学会シンポジウム, 2022/7/9, ラヴィール岡山
国内 / 口頭
9. がんゲノム医療が加速する研究開発, 高阪真路, 口頭, 第73回日本電気泳動学会総会, 2022/7/6, 栃木県総合文化センター
国内 / 口頭
10. リキッドバイオプシーの実践, 高阪真路, 口頭、 第19回日本婦人科がん会議, 2022/6/24, 国立がん研究センター
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. リー・フラウメニ症候群とは 服部浩佳、国際LFS患者家族会日本支部第１回セミナー（リー・フラウメニ症候群患者家族会準備会）東京（Web配信併用）2023/3/5
国内
2. 国際LFS患者家族会について 田村智英子、国際LFS患者家族会日本支部第１回セミナー（リー・フラウメニ症候群患者家族会準備会）東京（Web配信併用）2023/3/5
国内
3. 小児・AYA世代のがん患者の全国ゲノム診断プラットフォームの構築，加藤元博，日本遺伝子診療学会公開シンポジウム，2022/12/2
国内