膠芽腫に対するアンチセンス核酸治療薬の実用化に向けた非臨床研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 22ck0106566h0003
- 統合プロジェクト（二期）
医薬品プロジェクト<第二期>
- 事業名
革新的がん医療実用化研究事業
- タグ（2022）
研究の性格： 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ： 非臨床試験・前臨床試験
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： その他
疾患領域： がん , 難病
開発目的： 治療
- タグ（2021）
研究の性格： 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ： 非臨床試験・前臨床試験
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： その他
疾患領域： がん , 難病
開発目的： 治療
- タグ（2020）
研究の性格： 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ： 非臨床試験・前臨床試験
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： その他
疾患領域： がん
開発目的： 治療
- 代表研究機関
- 国立大学法人東海国立大学機構
- 研究代表者
(2022) 近藤豊, 国立大学法人東海国立大学機構, 名古屋大学大学院医学系研究科 腫瘍生物学 教授
(2021) 近藤豊, 国立大学法人東海国立大学機構, 名古屋大学大学院医学系研究科 腫瘍生物学 教授
(2020) 近藤豊, 国立大学法人東海国立大学機構, 名古屋大学大学院医学系研究科 腫瘍生物学 教授
- 研究期間
- 2020年度 - 2022年度
- 課題への総配分額
- 340,730 千円
- 研究概要（2022）
- ・antiTUG1製剤の薬効試験antiTUG1製剤のin vivoでの効果をマウスモデルで検討し、antiTUG1製剤の有効性および用量相関 (同所移植モデル) に関するデータを構築する。・膠芽腫PDXマウス、オルガノイドの樹立膠芽腫のオルガノイドおよびPDXマウスの樹立を継続する。・バイオマーカーの同定令和2年度の解析を進めantiTUG1製剤に感受性に特徴的な遺伝学的背景を検討する。また樹立したオルガノイド、PDXマウスを異なる濃度のantiTUG1製剤で処理し、細胞増殖、転移・浸潤能、アポトーシス誘導能等についての解析を行う。・antiTUG1製剤に関わる医薬品戦略相談臨床開発初期に至るまでに必要な試験・治験計画策定等に関するRS戦略相談を行う。
- 研究概要（2021）
- ・antiTUG1製剤の薬効試験antiTUG1製剤のin vivoでの効果をマウスモデルで検討し、antiTUG1製剤の有効性および用量相関 (同所移植モデル) に関するデータを構築する。・膠芽腫PDXマウス、オルガノイドの樹立膠芽腫のオルガノイドおよびPDXマウスの樹立を継続する。・バイオマーカーの同定令和2年度の解析を進めantiTUG1製剤に感受性に特徴的な遺伝学的背景を検討する。また樹立したオルガノイド、PDXマウスを異なる濃度のantiTUG1製剤で処理し、細胞増殖、転移・浸潤能、アポトーシス誘導能等についての解析を行う。・antiTUG1製剤に関わる医薬品戦略相談臨床開発初期に至るまでに必要な試験・治験計画策定等に関するRS戦略相談を行う。
- 研究概要（2020）
- antiTUG1製剤の製造および非臨床試験によるantiTUG1製剤の検証を行い、臨床応用への応用を目指す。さらにantiTUG1製剤の膠芽腫適応症例の絞り込みが可能なマーカー探索について遺伝子異常の背景も含めて解析する。またantiTUG1製剤は他の薬剤とは作用機構が異なることから、既存薬との併用効果についても検討する。今年度は以下の項目について解析を行う。1CMC:antiTUG1製剤を構成するTUG1 ASOとYBCの製造法の確立1) antiTUG1製剤に関わる医薬品戦略相談。2) antiTUG1製剤の評価および合成。2非臨床試験:血漿中濃度測定法確立と薬効・動態・毒性試験1) 試験薬の分析法、血漿中濃度測定法の確立。2) antiTUG1製剤の薬効試験。3TR:効果予測バイオマーカー探索・解析1) 膠芽腫PDXマウス、オルガノイドの樹立。2) antiTUG1製剤の既存薬との併用効果。3) バイオマーカーの同定
研究成果情報
2022
2021
2020
成果の概要
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本研究はグリオブラストーマ（膠芽腫）に対する核酸医薬の実用化を目指し、研究代表者らが開発したantiTUG1製剤の製造（CMC）、非臨床試験、Translational Research（TR）を実施し、臨床応用への道筋を作ることを目的として研究を進めた。
① CMC：antiTUG1製剤を構成するTUG1 ASOとYBCの製造法の確立
antiTUG1製剤を構成する、TUG1 ASOとYBCの製造法の確立、GLP試験用原薬の製造を行った。製剤化に用いるYBC ポリマー分岐型 PEG ポリオルニチンブロックコポリマーについてはGMPグレードの製造法を確立し、令和2年にGMP製品を400g 合成した 。さらに1.2㎏のYBCポリマーGMP製品を追加合成しており、Phase I 試験の初期段階で、YBC ポリマー製剤として使用可能である。TUG1 ASO については製剤化に必要なGMP グレード製造を合成委託した。anti-TUG1製剤として、YBC/ASOの混合比（N/P比）を決定した。
② 非臨床試験：血漿中濃度測定法確立と薬効・動態・毒性試験
GLPに準じてantiTUG1製剤の安全性確保、投与スケジュールや初回投与量の指針等についての情報を非臨床レベルで得るために、血漿中濃度測定法確立と、実験動物を用いた膠芽腫に対する薬効薬理、薬物動態、安全性薬理、予備毒性試験を行った。GLPでのラット及びサルの4週反復毒性試験を実施し、antiTUG1製剤が血中内で有効濃度を約12時間持続することが明らかとなる一方で、毒性を示唆するような所見はなかった。
③ TR：効果予測バイオマーカー探索・解析
膠芽腫細胞内のDHXの発現量はantiTUG1製剤の効果を反映しておりDHXがantiTUG1製剤効果予測のバイオマーカーとなり得ることを見出した。
これらの結果をもとに令和6年よりantiTUG1製剤の医師主導治験を実施予定である。
① CMC：antiTUG1製剤を構成するTUG1 ASOとYBCの製造法の確立
antiTUG1製剤を構成する、TUG1 ASOとYBCの製造法の確立、GLP試験用原薬の製造を行った。製剤化に用いるYBC ポリマー分岐型 PEG ポリオルニチンブロックコポリマーについてはGMPグレードの製造法を確立し、令和2年にGMP製品を400g 合成した 。さらに1.2㎏のYBCポリマーGMP製品を追加合成しており、Phase I 試験の初期段階で、YBC ポリマー製剤として使用可能である。TUG1 ASO については製剤化に必要なGMP グレード製造を合成委託した。anti-TUG1製剤として、YBC/ASOの混合比（N/P比）を決定した。
② 非臨床試験：血漿中濃度測定法確立と薬効・動態・毒性試験
GLPに準じてantiTUG1製剤の安全性確保、投与スケジュールや初回投与量の指針等についての情報を非臨床レベルで得るために、血漿中濃度測定法確立と、実験動物を用いた膠芽腫に対する薬効薬理、薬物動態、安全性薬理、予備毒性試験を行った。GLPでのラット及びサルの4週反復毒性試験を実施し、antiTUG1製剤が血中内で有効濃度を約12時間持続することが明らかとなる一方で、毒性を示唆するような所見はなかった。
③ TR：効果予測バイオマーカー探索・解析
膠芽腫細胞内のDHXの発現量はantiTUG1製剤の効果を反映しておりDHXがantiTUG1製剤効果予測のバイオマーカーとなり得ることを見出した。
これらの結果をもとに令和6年よりantiTUG1製剤の医師主導治験を実施予定である。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Matsumoto Y, Shinjo K, Mase S, Fukuyo M, Aoki K, Ozawa F, Yoshihara H, Goto S, Kitaori T, Ozaki Y, Takahashi S, Kaneda A, Sugiura-Ogasawara M, Kondo Y.Characteristic DNA methylation profiles of chorionicvilli in recurrent miscarriage.Sci Rep. 2022 Jul 27, 12(1):11673, doi: 10.1038/s41598-022-15656-y.
2. Chalise L, Kato A, Ohno M, Maeda S, Yamamichi A, Kuramitsu S, Shiina S, Takahashi H, Ozone S, Yamaguchi J, Kato Y, Rockenbach Y, Natsume A, Todo T.Efficacy of cancer-specific anti-podoplanin CAR-T cells and oncolytic herpes virus G47Δ combination therapy against glioblastoma.Mol Ther Oncolytics. 2022 Jul 20;26:265-274, doi: 10.1016/j.omto.2022.07.006. eCollection 2022 Sep 15.
3. Fan S, Xu J, Osakada Y, Hashimoto K, Takayama K, Natsume A, Hirano M , Maruyama A, Fujitsuka M, Kawai K, Kawai K.Electron-transfer kinetics through nucleic acids untangled by single-molecular fluorescence blinking.Chem. Available online 31 August 2022.
4. Yamaguchi J, Ohka F, Lushun C, Motomura K, Aoki K, Takeuchi K, Nagata Y, Ito S, Mizutani N, Ohno M, Suzaki N, Takasu S, Seki Y, Kano T, Wakabayashi K, Oyama H, Kurahashi S, Tanahashi K, Hirano M, Shimizu H, Kitano Y, Maeda S, Yamazaki S, Wakabayashi T, Kondo Y, Natsume A, Saito R.CD79B Y196 mutation is a potent predictive marker for favorable response to R-MPV in primary central nervous system lymphoma.Cancer Medicine. 2022 December 7, https://doi.org/10.1002/cam4.5512.
5. Natsume A, Arakawa Y, Narita Y, Sugiyama K, Hata N, Muragaki Y, Shinojima N, Kumabe T, Saito R, Motomura K, Mineharu Y, Miyakita Y, Yamasaki F, Matsushita Y, Ichimura K, Ito K, Tachibana M, Kakurai Y, Okamoto N, Asahi T, Nishijima S, Yamaguchi T, Tsubouchi H, Nakamura H, Nishikawa R.The first-in-human phase I study of a brain penetrant mutant IDH1 inhibitor DS-1001 in patients with recurrent or progressive IDH1-mutant gliomas.Neuro Oncol. 2023 Feb, 14;25(2):326-336, doi: 10.1093/neuonc/noac155.
6. All-in-One Nanowire Assay System for Capture and Analysis of Extracellular Vesicles from an ex Vivo Brain Tumor Model.Chattrairat K, Yasui T, Suzuki S, Natsume A, Nagashima K, Iida M, Zhang M, Shimada T, Kato A, Aoki K, Ohka F, Yamazaki S, Yanagida T, Baba Y.2023 Feb 14;17(3):2235-2244, doi: 10.1021/acsnano.2c08526. Epub 2023 Jan 19.
7. Yamaguchi J, Ohka F, Kitano Y, Maeda S, Motomura K, Aoki K, Takeuchi K, Nagata Y, Hattori H, Tsujiuchi T, Motomura A, Nishikawa T, Kibe Y, Shinjo K, Kondo Y, Saito R.Rapid detection of the MYD88 L265P mutation for pre- and intra-operative diagnosis of primary central nervous system lymphoma.Cancer Sci. 2023 Mar 1, doi:10.1111/cas.15762. Online ahead of print.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 小型高速定量PCR機を用いた手術室における脳腫瘍の術中迅速遺伝子診断,大岡史治,第31回脳神経外科手術と機器学会, 2022/4/15, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
2. R-loop調節における長鎖非翻訳RNA TUG1の機能,鈴木美穂, 飯島健太, 新城恵子, 近藤 豊,第15回日本エピジェネティクス研究会年会, 2022/6/9, 国内, ポスター.
国内 / ポスター
3. 新規LSD1阻害剤の開発と脳腫瘍に対する治療効果,新城恵子, 梅原崇史, 鈴木美穂, 柏木克信, 近藤 豊,第15回日本エピジェネティクス研究会年会, 2022/6/9, 国内, ポスター.
国内 / ポスター
4. 「がんのエピジェネティック制御」がん細胞における長鎖非翻訳RNA TUG1によるR-loopの解消機構, 近藤 豊,第74回日本細胞生物学会大会, 2022/6/30, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
5. 「女性科学者シンポジウム：女性科学者が切り開くがん分子標的創薬」脳腫瘍に対する新規LSD1阻害剤の治療効果, 新城恵子, 近藤 豊,第26回日本がん分子標的治療学会学術集会, 2022/6/30, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
6. 『DDS 実用化の「不」を乗り越える』アカデミア発DDSを用いた核酸医薬製剤のがん領域での開発における課題と問題点, 秋永士朗,第38回日本DDS学会学術集会, 2022/6/30, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
7. 「日本発の産官学連携によるがん分子標的創薬」膠芽腫に対する核酸治療薬の開発を目指して, 近藤 豊,第26回日本がん分子標的治療学会学術集会, 2022/7/1, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
8. Hit to Lead GenerationからPhase I 試験まで－製薬企業の考え方－,秋永士朗,第26 回日本がん分子標的治療学会学術集会, 2022/7/1, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
9. 中枢神経原発悪性リンパ腫における血中 ctDNA 中 MYD88 遺伝子変異解析,大岡史治,第22回日本分子脳神経外科学会, 2022/7/22, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
10. 髄膜種オルガノイドモデルの樹立,山崎慎太郎, 大岡史治, 齋藤竜太,第22回日本分子脳神経外科学会, 2022/723, 国内, 口頭.
国内 / 口頭