近年、加齢に伴う個体の機能低下の一因として、分化細胞の供給源である幹細胞の機能低下（幹細胞の老化）が提唱されている。しかし幹細胞の老化に関する知見の多くは、特定の組織や分子に着目した個別研究であり、幹細胞老化を統合的に理解するための基盤が不足している。古典的なモデルにおいて、組織幹細胞は、細胞分裂頻度を低く抑えることで、分裂に伴って起こるDNA損傷・テロメア短縮等の影響を最小限にし、がん化や老化を防ぐと考えられてきた。しかし我々は近年、マウス表皮において、活発に分裂する幹細胞の存在を見出した。従って、幹細胞の分裂頻度と老化メカニズムを再考する必要が生じた。本研究は、分裂頻度の異なる２つの独立した幹細胞を持つマウス表皮をモデルとし、幹細胞の老化メカニズムを、細胞・分子レベルで明らかにすることを目的として遂行した。
マウス皮膚において、２年間にわたる細胞系譜解析を行い、加齢とともにSlc1a3陽性の分裂頻度の高い表皮幹細胞が徐々に失われることを見出した。細胞外マトリクスFibulin-7を欠損すると、Slc1a3陽性の高分裂表皮幹細胞クローンの減少促進、創傷治癒の遅延、炎症関連遺伝子の上昇が見られ、皮膚老化様の表現型を示すことが分かった。Fibulin-7をマウス初代培養表皮幹細胞にレンチウイルスを用いて過剰発現させることで、分裂速度が遅くなり、炎症性サイトカインに対して保護作用を持つことが示唆された。質量分析によりFibulin-7が結合するタンパク質を同定し、固相結合アッセイ法を用いFibulin-7との直接的な相互作用を確認した。以上の結果よりFibulin-7は、表皮幹細胞周囲の微小環境をつくりだすことで、幹細胞の老化を防ぐ鍵となるマトリクスであることが示された。以上、本研究は、幹細胞の分裂頻度と老化との関係、生物学的意義を定義し、その制御メカニズムの一端を明らかにすることで、老化研究、幹細胞研究における基盤の創出に貢献した。皮膚において、「幹細胞の老化」状態を規定する分子マーカーや標的分子を同定しており、老化の診断・制御法の開発へとつながることが期待される。