"私たちはまず、PD-1欠損マウスを用い、免疫の活性化によってミトコンドリア機能と脳内の神経伝達物質合成に関連する全身性のメタボロームの変化が誘発されることを報告しました（Miyajima et al、Nat。Immunol、2017、Chamoto et al、PNAS、2017）。さらに、活性化されたリンパ節へのアミノ酸の蓄積が全身および脳におけるアミノ酸、特にトリプトファンとチロシンの不足を引き起こすために、セロトニンやドーパミンなどの脳のモノアミン産生が不足し、その結果、マウスの不安及び恐怖反応が増強することを示しました。次に、PD-1欠損マウスのこのような所見が、同様の免疫活性化を示すヒトにおいても見られるのではないかと考え、自己免疫疾患につながる慢性および高い免疫応答を示す患者の研究を始めました。関節リウマチはPD-1欠損マウスの一般的な表現型でもあるため、関節リウマチの患者に焦点を当てて、免疫活性化に関連し、且つ、精神症状と相関する自己免疫疾患の全身性メタボロームの特徴を明らかにすることを目的としました。
私たちの理論的根拠は、自己免疫疾患患者の50％あまりが生活の質を大幅に低下させ、慢性倦怠感、無快感症（意欲や興味の欠如）、不安、軽度のうつ病（気分変調）、うつ病および認知障害などの心理的症状を示すという知識に基づいていました。 これまでのところ、自己免疫疾患に関連する精神症状は、脳への直接的な免疫細胞の浸潤と炎症性サイトカインの産生に起因すると考えられており、しばしば病気関連行動と称されます。脳反応性抗体などの他の免疫成分も、血液脳関門の透過性の増加を伴う精神障害に関連する神経伝達物質および神経内分泌機能の変化を誘発する可能性があります。しかしながら、精神的または心身的症状は、自己抗体が検出される何年も前に発症することが多いことから、慢性炎症が神経伝達物質の合成または代謝、さらには脳の生化学に影響を与えている可能性が示唆されます。私たちは質量分析装置を用い、関節リウマチ患者から採取した血漿中のアミノ酸、有機酸、糖、脂肪酸について総合的なメタボローム解析を実施しました。その結果、グルタミン酸とトリプトファンから宿主（ヒト）と腸内細菌の代謝によって産生される生成物が、関節リウマチ患者において自己抗体レベルや抑うつ状態と相関する物質として同定されました。