不育症、産科異常に関わるネオ・セルフ抗体の研究開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 21gk0110047h0003
- 統合プロジェクト(二期)
ゲノム・データ基盤プロジェクト<第二期>
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
成育疾患克服等総合研究事業
- タグ(2021)
研究の性格: 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証<診断薬・診断機器開発は除く>
開発フェーズ: 観察研究等
承認上の分類: 体外診断薬
対象疾患: その他
疾患領域: 成育
開発目的: 診断
- タグ(2020)
研究の性格: 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証<診断薬・診断機器開発は除く>
開発フェーズ: 応用
承認上の分類: 薬機法分類非該当
対象疾患: その他
疾患領域: 成育
開発目的: 診断 , 治療
- タグ(2019)
研究の性格: 予防のためのエビデンス構築を目指す研究<疫学を含む>
開発フェーズ: 該当なし
承認上の分類: 薬機法分類非該当
対象疾患: 症状,徴候および異常臨床所見・異常検査所見で他に分類されないもの
- 代表研究機関
- 国立大学法人神戸大学
- 研究代表者
(2021) 山田秀人, 国立大学法人神戸大学, 大学院医学研究科・非常勤講師
(2020) 山田秀人, 国立大学法人神戸大学, 大学院医学研究科・非常勤講師
(2019) 山田秀人, 国立大学法人神戸大学, 大学院医学研究科・教授
- データサイエンティスト
小橋 元
獨協医科大学医学部公衆衛生学講座, 教授
西連地 利己
獨協医科大学医学部公衆衛生学講座, 准教授
- 研究期間
- 2019年度 - 2021年度
- 課題への総配分額
- 45,600 千円
- 研究概要(2021)
- (1) 不育症および産科異常(胎児発育不全、妊娠高血圧症候群、早産など)の既往ないし現症を有する女性および正常妊婦に対して、前方視的に抗β2GPI/HLA-DR7抗体を測定して、症例対照研究を行い、不育症と産科異常のリスク因子ならびに抗体の交絡を後方視的に明らかにする。(2) ネオ・セルフ抗体陽性、陰性それぞれの不育症女性において、無治療、低用量アスピリン(LDA)単独療法、LDA+ヘパリン療法の生児獲得率などの治療効果を後方視的および前方視的に調べ比較する。(3) 妊娠初期にネオ・セルフ抗体を測定する前向きコホート研究を行い、抗体陽性群、陰性群それぞれにおける産科異常(FGR、HDP、流早産など)発症率を比較する。(4) β2GPI/HLA-DR7固相化プレートによるELISA法、もしくは、β2GPI/HLA-DR7固相化ビーズを用いたフローサイトメトリー法を用いた簡易測定キットを開発する。
- 研究概要(2020)
- 1不育症および産科異常(胎児発育不全、妊娠高血圧症候群、早産など)の既往ないし現症を有する女性および正常妊婦に対して、前方視的に抗β2GPI/HLA-DR7抗体を測定して、症例対照研究を行い、不育症と産科異常のリスク因子ならびに抗体の交絡を後方視的に明らかにする。2ネオ・セルフ抗体陽性、陰性それぞれの不育症女性において、無治療、低用量アスピリン(LDA)単独療法、LDA+ヘパリン療法の生児獲得率などの治療効果を後方視的および前方視的に調べ比較する。3妊娠初期にネオ・セルフ抗体を測定する前向きコホート研究を行い、抗体陽性群、陰性群それぞれにおける産科異常(FGR、HDP、流早産など)発症率を比較する。4β2GPI/HLA-DR7固相化プレートによるELISA法、もしくは、β2GPI/HLA-DR7固相化ビーズを用いたフローサイトメトリー法を用いた簡易測定キットを開発する。
- 研究概要(2019)
- 1不育症、産科異常(HDP、FGR、早産、胎児胎盤機能不全)の既往や現症を有する女性に対して前方視的に抗β2GPI/HLA-DR7抗体を測定する。前向きコホート疫学研究によって、不育症、産科異常の原因や重症度と抗β2GPI/HLA-DR7抗体との病理学的関係および交絡因子を明らかにする。抗β2GPI/HLA-DR7抗体陽性の不育症女性において、無治療、低用量アスピリン(LDA)単独療法、LDA+ヘパリン療法の生児獲得率を比較し、後方視的および前方視的に治療効果を調べる。標準治療法として将来の抗血栓・抗凝固療法RCTに向けて準備する。前向きコホート研究として妊娠初期に抗β2GPI/HLA-DR7抗体を測定し、産科異常(HDP、FGR、流死産、早産、胎児胎盤機能不全など)のリスク因子であるかを調べる。2β2GPI/HLA-DR7固相化プレートによるELISA法、もしくは、β2GPI/HLA-DR7固相化ビーズを用いたフローサイトメトリー法を用いた簡易測定キットを開発する。不育症、産科異常(HDP、FGR、早産、胎児胎盤機能不全)の原因となる自己抗体の標的抗原を探索する。
研究成果情報
2021
2020
2019
成果の概要
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1)不育症、産科異常と抗β2GPI/HLA-DR7抗体との関係解析と治療法の確立 ① 新規対象リクルートによる症例対照研究(山田、齋藤、藤井、中塚、小橋)不育症、FGR、HDP、34週以前早産の既往や現症、膠原病、正期産の女性を対象に血清β2GPI/HLA-DR7抗体を測定した。不育症428人、FGR 120人、HDP 107人、34週以前早産72人、膠原病78人、正期産412人で測定し、抗体陽性率は不育症18.9%、FGR 15.8%、HDP 14.0%、34週以前早産8.3%、膠原病34.6%、正期産7.8%であった。原因不明の不育症217人中40人(18.4%)が、抗体陽性であった。産科異常、膠原病のない正期産において抗体陽性率は6.9%(17/248)であった。
不育症女性で抗体陽性が判明後に妊娠した75妊娠から染色体異常流産に至った7妊娠を除いた68妊娠を解析した。LDAのみの13妊娠で生産10例(76.9%)、妊娠継続中1例(7.7%)、流産2例(15.4%)であり、LDA+ヘパリンの39妊娠は生産26例(66.7%)、妊娠継続中6例(15.4%)、流産7例(17.9%)の妊娠帰結であった。一方、治療なし6妊娠およびステロイド治療のみ4妊娠では、生産5例(50.0%)、妊娠継続中0例(0%)、流産5例(50.0%)の妊娠帰結でだった。β2GPI/HLA-DR7抗体陽性の不育症に対しては、LDAやLDA+ヘパリンの抗凝固療法が有効である可能性がある。
② 妊婦抗体スクリーニングの前向きコホート研究(山田、齋藤、藤井、中塚、小橋)妊娠20週までの妊婦を対象に抗体を測定し、妊娠帰結、産科異常発症との関係を解析した。妊娠帰結が判明している妊婦532人のうち、抗体陽性は58人(10.9%)であった。抗体陽性の58人の妊娠帰結は、流死産1.7%、FGR 5.2%、HDP 8.6%、34週以前早産10.3%、正常正期産70.7%であった。β2GPI/HLA-DR7抗体陽性者は陰性者に比べ、34週以下早産が高率(10.3% vs. 3.0%、p=0.02)だった。
2)ネオ・セルフ抗体測定系の汎用化と自己抗体標的抗原の探索(荒瀬、山田)ネオ・セルフの検出系として、細胞を用いないアッセイ法の開発を行った。ビーズに可溶型ネオ・セルフタンパク質を固相化して、自己抗体を検出するアッセイ方法を樹立した。その結果、これまでの遺伝子導入細胞を用いたアッセイ系とほぼ同程度の感度で、ネオ・セルフ抗体を検出できることが判明した。今後は、これまでの細胞を用いた系との詳細な比較を行い、ルーチンの検査として利用できるアッセイ法として開発していく予定である。
3)不育症女性において、大血管の状態を上腕-足首間脈波伝播速度(baPWV)によって、指尖細血管の状態を加速度脈波(APG)によって評価した(中塚)。baPWVは、ネオ・セルフ抗体陽性群では陰性群に比較して有意に高値であった。また、APGの指標のうち、動脈血管弾性度(BVT:Blood Vessel Tension)では有意に低値であった。大血管、小血管ともに血管硬化度との関連が示唆された。
不育症女性で抗体陽性が判明後に妊娠した75妊娠から染色体異常流産に至った7妊娠を除いた68妊娠を解析した。LDAのみの13妊娠で生産10例(76.9%)、妊娠継続中1例(7.7%)、流産2例(15.4%)であり、LDA+ヘパリンの39妊娠は生産26例(66.7%)、妊娠継続中6例(15.4%)、流産7例(17.9%)の妊娠帰結であった。一方、治療なし6妊娠およびステロイド治療のみ4妊娠では、生産5例(50.0%)、妊娠継続中0例(0%)、流産5例(50.0%)の妊娠帰結でだった。β2GPI/HLA-DR7抗体陽性の不育症に対しては、LDAやLDA+ヘパリンの抗凝固療法が有効である可能性がある。
② 妊婦抗体スクリーニングの前向きコホート研究(山田、齋藤、藤井、中塚、小橋)妊娠20週までの妊婦を対象に抗体を測定し、妊娠帰結、産科異常発症との関係を解析した。妊娠帰結が判明している妊婦532人のうち、抗体陽性は58人(10.9%)であった。抗体陽性の58人の妊娠帰結は、流死産1.7%、FGR 5.2%、HDP 8.6%、34週以前早産10.3%、正常正期産70.7%であった。β2GPI/HLA-DR7抗体陽性者は陰性者に比べ、34週以下早産が高率(10.3% vs. 3.0%、p=0.02)だった。
2)ネオ・セルフ抗体測定系の汎用化と自己抗体標的抗原の探索(荒瀬、山田)ネオ・セルフの検出系として、細胞を用いないアッセイ法の開発を行った。ビーズに可溶型ネオ・セルフタンパク質を固相化して、自己抗体を検出するアッセイ方法を樹立した。その結果、これまでの遺伝子導入細胞を用いたアッセイ系とほぼ同程度の感度で、ネオ・セルフ抗体を検出できることが判明した。今後は、これまでの細胞を用いた系との詳細な比較を行い、ルーチンの検査として利用できるアッセイ法として開発していく予定である。
3)不育症女性において、大血管の状態を上腕-足首間脈波伝播速度(baPWV)によって、指尖細血管の状態を加速度脈波(APG)によって評価した(中塚)。baPWVは、ネオ・セルフ抗体陽性群では陰性群に比較して有意に高値であった。また、APGの指標のうち、動脈血管弾性度(BVT:Blood Vessel Tension)では有意に低値であった。大血管、小血管ともに血管硬化度との関連が示唆された。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Suga S, Fujioka K, Nakasone R, Abe S, Fukushima S, Ashina M, Nishida K, Nozu K, Iijima K, Tanimura K Yamada H. Changes in awareness and knowledge concerning mother-to-child infections among Japanese pregnant women between 2012 and 2018. PLoS One. 2021, 16, e0244945, doi: 10.1371/journal.pone.0244945.
2. Hijikata M, Morioka I, Okahashi A, Nagano N, Kawakami K, Komatsu A, Kawana K, Ohyama S, Fujioka K, Tanimura K, Deguchi M, Sasai M, Yamamoto M, Yamada H. A prospective cohort study of newborns born to mothers with serum Toxoplasma gondii immunoglobulin M positivity during pregnancy. J Infect Chemother. 2022, 28(4), 486-491, doi: 10.1016/j.jiac.2021.12.005
3. Tanimura K, Uchida A, Imafuku H, Tairaku S, Fujioka K, Morioka I, Yamada H. The Current Challenges in Developing Biological and Clinical Predictors of Congenital Cytomegalovirus Infection. Int J Mol Sci. 2021, 22, 13487, doi: 10.3390/ijms222413487.
4. Masuko N, Tanimura K, Kojima N, Imafuku H, Deguchi M, Okada Y, Hirota Y, Ogawa W, Yamada H. Predictive factors for postpartum glucose intolerance in women with gestational diabetes mellitus. J Obstet Gynaecol Res. 2022, 48(3), 640-646, doi: 10.1111/jog.15155.
5. Nakashima A, Shima T, Aoki A, Kawaguchi M, Yasuda I, Tsuda S, Yoneda S, Yamaki-Ushijima A, Cheng SB, Sharma S, and Saito S. Molecular and immunological developments in placentas. Hum Immunol. 2021 May;82(5):317-324. doi: 10.1016/j.humimm.2021.01.012.
6. Piccinni MP, Raghupathy R, Saito S, Szekeres-Bartho J. Cytokines, Hormones and Cellular Regulatory Mechanisms Favoring Successful Reproduction. Front Immunol. 2021 Jul 28; 12: 717808. doi: 10.3389/fimmu.2021.717808.
7. Piccinni MP, Robertson SA, Saito S. Editorial: Adaptive Immunity in Pregnancy. Front Immunol. 2021 Oct 4; 12: 770242. doi: 10.3389/fimmu.2021.770242.
8. Saito S, Nakashima A, Shima T, Tsuda S. Pregnancy depends on a delicate balance of immune activation and regulation. Explor Immunol. 2021; 1: 461-478. DOI: https://doi.org/10.37349/ei.2021.00031
9. 齋藤 滋. 標準免疫学 第4版. 宮坂 昌之監修、小安 重夫、椛島 健治 編集. 東京: 医学書院; 2021. 第11章 移植免疫 B生殖免疫; p.352-9.
10. 齋藤 滋.【周産期医学必修知識第9版】不育症 Recurrent Pregnancy loss(RPL). 周産期医学. 2021; 51: 25-29.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Autoantibody against β2-glycoprotein I/HLA-DR complexes in women with adverse obstetric events. Tanimura K, Sasagawa Y, Deguchi M, Saito S, Tsuda S, Nagamatsu T, Fujii T, Arase H, Yamada H. 第73回日本産科婦人科学会学術講演会. 2021/4/22-4/25. 国内, WEB, 口頭.
国内 / 口頭
2. Uterine endometrial microbiota in women with recurrent pregnancy loss. Shi Y, Tanimura K, Sasagawa Y, Uchida A, Shirakawa T, Imafuku H, Deguchi M, Yamada H. 第73回日本産科婦人科学会学術講演会. 2021/4/22-4/25. 国内, WEB, 口頭.
国内 / 口頭
3. Factors associated with pregnancy complications and postpartum glucose intolerance in women with gestational diabetes mellitus. Masuko N, Tanimura K, Kojima N, Shi Y, Uchida A, Sasagawa Y, Ozaki K, Shirakawa T, Imafuku H, Deguchi M, Yamada H. 第73回日本産科婦人科学会学術講演会. 2021/4/22-4/25.国内, WEB, 口頭.
国内 / 口頭
4. HLAクラスⅡ分子の新しい抗原提示機能を応用した不育症・産科異常症の病態解明ならびに治療法開発を目指した基礎ならびに臨床研究. 谷村憲司, 山田秀人. 第73回日本産科婦人科学会学術講演会 (受賞講演). 2021/4/22-4/25. 国内, 口頭.
国内 / 口頭
5. 不育症と子宮内膜マイクロバイオームとの関連. 施 裕徳、谷村憲司、笹川勇樹、内田明子、白川得朗、今福仁美、出口雅士、山田秀人. 第37回日本産婦人科感染症学会学術集会. 2021/5/22-5/23. 国内, WEB, 口頭.
国内 / 口頭
6. 不育症の新規リスク因子としてのネオ・セルフ抗体. 谷村憲司, 山田秀人. 第39日本受精着床学会総会・学術講演会 (シンポジウム). 2021/7/15-7/16. 国内, 口頭.
国内 / 口頭
7. 切迫流早産と不育症のマイクロビオータ解析のコホート研究. 施 裕徳、谷村憲司、内田明子、白川得朗、今福仁美、出口雅士、山田秀人. 第36回日本生殖免疫学会学術集会. 2021/10/29-10/30. 国内, WEB, 口頭.
国内 / 口頭
8. Saito S. The role of dendritic cells and macrophages in implantation. The 9th National Summit of Reproductive Immunology and The 6th Pujiang International Summit of Reproductive Immunology. 2021/10/22-24. 国外, 口頭.
国外 / 口頭
9. 齋藤 滋:周産期の三大疾患である流産、早産、妊娠高血圧症候群の病態を免疫学的立場から解明する. 第73回日本産科婦人科学会学術講演会 特別講演. 2021/4/22-5/7, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
10. 齋藤 滋:免疫学的立場から見た不育症と反復着床不全. 第39回日本受精着床学会総会・学術講演会. 2021/7/16、国内、口頭.
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. 不育症の検査と治療を知ろう.中塚幹也.公開セミナー:第17回不妊・不育とこころの講演会WEB開催.2021年8月7日.国内.
国内
2. 毎日新聞Anetis春号記事掲載 流産の予防や、不育症の治療はできるの? 永松 健.2021年4月.国内
国内