新規抗HBV薬候補化合物 E-CFCPの臨床応用・差別化へ向けた試み：ヒト肝細胞キメラマウス（PXB-マウス）を用い、1)E-CFCPの薬剤耐性HBV誘発抵抗性2)E-CFCPのHBV感染完全阻害能を既存の核酸アナログ（NAs）と比較検討した。E-CFCP投与群では既知変異は出現せず、特徴的なアミノ酸変異の誘導が確認されたが誘導変異株のE-CFCP耐性は既知薬剤耐性株より低度で、耐性発現は軽度であると判断された。HBV感染阻害能の追加評価の為、各NAs投与下のHBV野生株感染PXB-マウスより、血清/感染源を回収して、更に検討を継続する。E-CFCPを含む新規抗HBV化合物の体内動態解析：経口投与時において高脂肪食摂食時のラットでは空腹時と比して、経口吸収率低下が示された。HBV逆転写酵素構造情報取得と薬剤阻害メカニズムの解析：HIV-RTのdNTP結合部位にHBV型変異を導入したキメラ酵素に既知薬剤耐性変異を導入した薬剤耐性化キメラ酵素と薬剤の結晶構造解析を行った。変異導入によりdNTP結合ポケットのリボース環が接触する位置に膨らみが生じ、プライマーの3’endリボース環と結合した薬剤間で立体障害を生じることが示された。HBV感染発症病理とHBV新規バイオマーカ： NAs投与後治療不良群を、Breakthrough症例群(VBT群),Incomplete responder (IR)群に分類、治療反応性とHBV-RNA配列・量的変化を検討した。VBT群ではcomplete response(CR)群と比し、HBV-RNA量が十分に低下せず、耐性変異は、HBV-DNA、HBV-RNAの順に検出された。出現した耐性変異は、新たなNAsの追加でHBV-DNA、HBV-RNAの順に消失した。IR群ではHBV-DNA、HBV-RNA共にsignature変異出現は稀でありnon-signature変異の解析等の必要性が示された。新規抗HBV薬候補化合物の合成と活性評価及びE-CFCPの大量合成：新規抗HBV化合物の合成継続とE-CFCPのプロドラック体合成およびE-CFCPのアナログを含む新規化合物のデザイン・合成並びに抗HBV活性評価を行った。E-CFCPの更なる生物学的評価の為E-CFCPの合成を繰り返した結果 最終的にE-CFCPが400 mg程度得られた。