10年間にわたるB型肝炎創薬実用化事業小嶋・松浦班の創薬研究により、カプシド形成阻害剤CBTと自然免疫を誘導する低分子化合物CDMを同定し、活性、毒性、体内動態の観点から構造最適化を行った。
カプシド形成阻害剤CBT-YはHBV感染培養ヒト肝細胞で高い活性を示し、経口投与した際の血中半減期が14時間で体内動態にも優れていたので、HBV感染感染ヒト肝細胞キメラマウスを用いてin vivo抗HBV活性を測定したところ単剤で抗HBV活性を示した。CBT-Yの構造を含む物質特許を取得したので、前臨床試験の実施を予定している。更に、CBT-Yのマイクロドーズ臨床試験実施に向け、CBT-Yのフッ素18による標識技術を高度化した。このPETプローブをモデルマウスに投与し、PET撮像を行い、肝臓中のカプシドの発現量とプローブ集積量の相関を認めた。
CBT-Zはいったん中空のカプシドを形成させるものの不安定で、立体障害によりカプシド崩壊を引き起こすユニークな作用を持つことが示唆された。HBV感染培養ヒト肝細胞において細胞中のHBV DNA, cccDNA, pgRNA量を抑制し、さらに培養液中のHBsAgとHBeAg量を抑制したので発がん抑制効果が期待できる。
HBcと特異的に結合し、HBVの複製を阻害する分子"HBVi"の開発に成功し、国内製薬企業と優先交渉権契約を締結した。
イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン骨格を有するCDM-3008のscaffold hoppingにより異なる基本骨格を有するCDM-Xを取得し、CDM-3008の構造展開で得られた知見を活用して、CDM-Xと同等の活性を有する化合物群を見出した。培養ヒト肝細胞におけるインターフェロンα(IFNα)とCDM-3008、CDM-X処理によるリン酸化シグナルの変動を解析した。IFNでは広範なシグナル系の変動が見られる一方で、CDM-3008、さらにCDM-XにおいてはIFN受容体下流シグナルが選択的に変動していていることからIFNαに比べCDM化合物はIFN受容体選択性が高いことが強く示唆された。
抗HBV薬の効果予測のためのバイオマーカーを探索し、エンテカビル良好例に関与すると考えられる宿主遺伝子HLA-DQB1を同定した。良好例３例の特定配列についてEXON1 配列をシーケンス解析したところ、完全一致することがわかった。