- 課題管理番号
- 21fk0310104h9905
- 統合プロジェクト(二期)
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
肝炎等克服実用化研究事業 ,
感染症実用化研究事業
- タグ(2021)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 非臨床試験・前臨床試験
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: その他
疾患領域: 感染症 , がん
開発目的: 治療 , 生活の質<QOL>
- タグ(2020)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 応用
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: その他
疾患領域: 感染症
開発目的: 治療
- タグ(2019)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 応用
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- タグ(2018)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 応用
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- タグ(2017)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 応用
承認上の分類: 医薬品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- 代表研究機関
- 国立大学法人神戸大学
- 研究代表者
(2021) 勝二郁夫, 国立大学法人神戸大学, 大学院医学研究科附属感染症センター・教授
(2020) 勝二郁夫, 国立大学法人神戸大学, 大学院医学研究科附属感染症センター 感染制御学分野・教授
(2019) 下遠野邦忠, 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所ゲノム医科学プロジェクト• 客員部長
(2018) 下遠野邦忠, 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所ゲノム医科学プロジェクト• 客員部長
(2017) 下遠野邦忠, 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所 ゲノム医科学プロジェクト・客員部長
- 研究期間
- 2017年度 - 2021年度
- 課題への総配分額
- 523,475 千円
- 研究概要(2021)
- 慢性B型肝炎に対しては、その感染細胞からの完全なB型肝炎ウイルス(HBV)の排除には至っておらず、新たな治療薬及び治療法の確立が急務とされている。本研究では、既存の化合物ライブラリーを用いたランダムスクリーニングではなく、HBVの感染生活環に重要な役割を演じているHBx蛋白質を標的にした、新規抗HBV阻害剤の開発を中心に行う。これまでにHBx蛋白質が細胞内ユビキチン様修飾反応を受けること、ならびに、この修飾反応に特異的に関与する細胞内E3酵素(HERC5分子など)を同定しており、この細胞内E3酵素を直接標的とした機能阻害剤の開発を行う。細胞内ユビキチン様蛋白質修飾反応経路のHBVの複製における役割を理解し、それらの知見に基づいた抗HBV創薬への展開を目的とする。
- 研究概要(2020)
- 慢性B型肝炎に対しては、その感染細胞からの完全なB型肝炎ウイルス(HBV)の排除には至っておらず、新たな治療薬及び治療法の確立が急務とされている。本研究では、既存の化合物ライブラリーを用いたランダムスクリーニングではなく、HBVの感染生活環に重要な役割を演じているHBx蛋白質を標的にした、新規抗HBV阻害剤の開発を中心に行う。これまでにHBx蛋白質が細胞内ユビキチン様修飾反応を受けること、ならびに、この修飾反応に特異的に関与する細胞内E3酵素(HERC5分子など)を同定しており、この細胞内E3酵素を直接標的とした機能阻害剤の開発を行う。細胞内ユビキチン様蛋白質修飾反応経路のHBVの複製における役割を理解し、それらの知見に基づいた抗HBV創薬への展開を目的とする。
- 研究概要(2019)
- これまでに本研究で得たレポーターHBVを改良する事、およびcccDNAを評価可能なレポーターHBVの構築を引き続きおこなう。それらを用いてウイルス複製を簡便に評価するとともに、創薬展開研究をおこなう。
- 研究概要(2018)
- これまで複製の前期過程を簡便に評価可能な蛍光遺伝子を組み込んだレポーターHBVを作成したが、さらにウイルス複製の後期過程も評価可能なレポーターHBVを構築している。それらを用いて、ウイルス複製に必要な宿主因子を明らかにするとともに、複製を阻害する低分子化合物の探索をおこなう。肝組織におけるHBV感染複製の細胞毎の違いを明らかにして、感染後の予後を予測する宿主要因を解明する。
- 研究概要(2017)
1. HBV感染を阻害する化合物単離、宿主因子候補、 HBV preS1に対する抗体情報解析、HBV core variantの意義解明、 HBV感染を阻害する抗NTCP抗体に貢献した(下遠野)。
2. FDA承認化合物から後期過程を阻害するCDK阻害剤、RT阻害剤、GSK3阻害剤、Bcl阻害剤を同定(西辻)。
3.NTCP抗体産生hybridomaから抗体遺伝子を得て、オリジナル抗体と同等活性の組換え抗体を作製し、ヒト化(立花)。
4.マウス抗体と同等の阻害のヒト化NTCP抗体を得た。肝細胞キメラマウスでキャプシド集合阻害薬GLS-4の効果を確認。(三木)
5. GAL9がHBcをユビキチン系とオートファジー系で分解する機序を解明(宮川)。
6.シングルセル解析でHBVの感染感受性に関わるヒト遺伝子を4つ得た。遺伝子A欠損株でHBV DNAとHBs抗原の著しい低下を認めた(杉山)。
7.不死化肝細胞由来E/NtG8細胞立体培養系に、HBVゲノム発現プラスミドを導入し、高感染性組換えHBV粒子の簡便な作製に成功(土方)。
8.HBVの感染及び複製に寄与する遺伝子を解析し、HBVの複製が上昇する遺伝子を複数同定(上田)。
9.HBx蛋白質ISG化のE3酵素HERC5の阻害剤キノリン誘導体(Hz-6d)を有機合成展開し、インターフェロンとの併用にてHBV複製が阻害された (勝二、阿部)。
10. U-MAFはEnh-II領域でHNF4aとcore promoterの相互作用を競合阻害。U-MAF誘導剤PEITCはU-Mafの発現を誘導し、HBVの感染を抑制(アリ)。
11. Genome-wide CRISPR sgRNA libraryを用い、pgRNAレベルが亢進する不活化型HPSE2を同定。分泌HPSE2がHBVの細胞表面への吸着を抑制(伊藤)。
12. B型肝炎ウイルスゲノム3,181-3,815をアッセイベクターに挿入するとウイルスRNAを不安定化(飯笹)。
13. MeRIP-qRTPCR及びMeRIP-seq法により、HBV RNA中にm6A修飾されるサイトを新規同定した。 (村田) 。
14.ヘテロ環化合物からHBVの感染阻害化合物11種類、感染促進化合物5種類を同定した(阿部、勝二)。