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研究課題情報

課題管理番号

21fk0310101h9905

統合プロジェクト（二期）

医薬品プロジェクト<第二期>

9つの連携分野プロジェクト

その他<第一期>

事業名

肝炎等克服実用化研究事業 ,

感染症実用化研究事業

タグ（2021）

研究の性格：医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>

開発フェーズ：非臨床試験・前臨床試験

承認上の分類：医薬品

対象疾患：その他

疾患領域：感染症 , がん , 生活習慣病

開発目的：予防・健康 , 診断 , 治療 , 生活の質<QOL>

タグ（2020）

研究の性格：医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>

開発フェーズ：非臨床試験・前臨床試験

承認上の分類：医薬品

対象疾患：その他

疾患領域：感染症

開発目的：治療

タグ（2019）

研究の性格：医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>

開発フェーズ：非臨床試験・前臨床試験

承認上の分類：医薬品

対象疾患：感染症および寄生虫症

タグ（2018）

研究の性格：医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>

開発フェーズ：非臨床試験・前臨床試験

承認上の分類：医薬品

対象疾患：感染症および寄生虫症

タグ（2017）

研究の性格：医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>

開発フェーズ：非臨床試験・前臨床試験

承認上の分類：医薬品

対象疾患：感染症および寄生虫症

代表研究機関

国立大学法人熊本大学

研究代表者

(2021) 田中靖人, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・教授

(2020) 田中靖人, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・教授

(2019) 田中靖人, 公立大学法人名古屋市立大学, 大学院医学研究科・教授

(2018) 田中靖人, 公立大学法人名古屋市立大学, 大学院医学研究科・教授

(2017) 田中靖人, 公立大学法人名古屋市立大学, 大学院医学研究科・教授

研究期間

2017年度 - 2021年度

課題への総配分額

620,060 千円

研究概要（2021）

共同研究により得られたヒット化合物、ドラッグリポジショニングから得られたヒット化合物の最適化及び独自の海洋及び微生物抽出物ライブラリーなどを利用したハイスル―プット・スクリーニングにより得られた新規抗HBV作用を有するヒット化合物の最適化合成と詳細なメカニズム解析を進める。in vitro (NTCP-HepG2細胞、PXB細胞)/in vivo(キメラマウス)薬効評価を行い、候補化合物に関しては、前臨床試験(非臨床薬物動態試験、反復投与毒性試験など)を実施し、特許出願・企業導出・協業を目指す。また、ddPCR法を用いたcccDNA定量系の開発と、HBV複製機序および新規メカニズムに基づく新規HBV治療薬の探索を行う。

研究概要（2020）

研究概要（2019）

共同研究により化合物ライブラリーあるいはドラッグリポジショニングから得られたヒット化合物の最適化及び独自の海洋及び微生物抽出物ライブラリーなどを利用したHTSを実施し、新規抗HBV作用を有するヒット化合物の合成最適化・前臨床試験を実施し、特許出願・企業導出を目指す。

研究概要（2018）

富士フイルムとの共同研究による化合物ライブラリーあるいはドラッグリポジショニングから得られたヒット化合物の最適化及び独自の海洋及び微生物抽出物ライブラリーなどを利用したHTSを実施し、新規抗HBV作用を有するヒット化合物の合成最適化・PK/PD試験・前臨床試験を実施。特許出願・企業導出を目指す。

研究概要（2017）

研究成果情報

2021

2020

2019

2018

2017

成果の概要

[新規測定系・スクリーニング系の開発]
(1) 微量cccDNA検出：Digital PCR法によりcccDNAの絶対定量（田中、林）。cccDNA特異的評価系をCRISPR/Casシステムを利用して構築（本田）。(2) 高感度HBsAg及びHBcrAg定量系を上場企業と共同開発し、臨床応用（田中）。(3) ヒト肝前駆細胞 (hCLiPs)から作製したヒト肝細胞を用いた抗HBV薬の評価系（落谷）。(4) PXB-cells由来CLiP細胞を用いてキメラマウスを作製、新規HBV持続感染モデルを構築（立野）。(5) ヘリックス模倣化合物ライブラリーからcccDNA低下作用のある4化合物同定（小原）。

[直接作用型抗HBV剤の開発]
(1) 上場企業との共同研究で得られたSAG-524は、核内においてRNA不安定性に影響し経口投与で、抗HBV活性を発揮 (特願2015、論文投稿中)。マウスやサルにおける2週間反復経口投与毒性試験及びマウス長期神経毒性試験で安全性は確認され、早期臨床試験を目指す。
(2) 研究班で得られたヒット化合物の最適化合成、非臨床試験に向けた準備（田中義正）。
(3) miR-4453阻害剤（小原）：pgRNAのカプシド形成とDNA合成阻害（PCT/JP2019/44748）。
(4) イベルメクチン誘導体KAV456のキメラマウス試験を実施、HBsAg低下を確認。作用機序解析中（砂塚、松永）。
(5) Clofarabineの最適化合成（池田、田中義）：フッ素含有化合物NUK-2のEC₅₀が5.6nM（特願2019-069458）。グアニン型の塩基を有する5種類の核酸アナログについて抗HBV活性を確認。
(6) CD63はエンベロープのみで構成される中空粒子形成を抑制（井上、Hepatol Commun2021）。

[免疫賦活化作用による抗HBV活性]
(1) GalNAc-LNP-poly-IC：キメラマウス試験にてcccDNA減少を確認（特願2021-183329）。
(2) TDO阻害剤であるKID001をリード化合物として、合成展開により得られたKID036の抗HBV活性を確認（高岡）。
(3) IFN抵抗性の解除・HBV細胞内蛋白発現抑制効果を有する既存薬（L-ED12）を同定（坂本）。
(4) 生体内HBV感染肝細胞と抗原特異的CTLとの相互作用をリアルタイムで可視化に成功（菊田）。

学会誌・雑誌等における論文一覧

1. Higashi-Kuwata N, Hayashi S, Kumamoto H, Ogata-Aoki H, Das D, Venzon D, Hattori S.-I, Bulut H, Hashimoto M, Otagiri M, Takamune N, Kishimoto N, Davis D.A, Misumi S, Kakuni M, Tanaka Y, Mitsuya H. Identification of a Novel Long-Acting 4’-Modified Nucleoside Hepatitis B Virus Reverse Transcriptase Inhibitor. J Hepatol. 2021, 74,1075-1086, doi:10.1016/j.jhep.2020.12.006.

2. Inoue J, Sato K, Ninomiya M, Masamune A. Envelope Proteins of Hepatitis B Virus: Molecular Biology and Involvement in Carcinogenesis. Viruses. 2021, 13(6), 1124, doi: 10.3390/v13061124.

3. Tanimizu N, Ichinohe N, Sasaki Y, Itoh T, Sudo R, Yamaguchi T, Katsuda T, Ninomiya T, Tokino T, Ochiya T, Miyajima A, Mitaka T. Generation of functional liver organoids on combining hepatocytes and cholangiocytes with hepatobiliary connections ex vivo. Nat Commun. 2021,12,3390, doi: 10.1038/s41467-021-23575-1.

4. Ninomiya M, Inoue J, Krueger E.W, Chen J, Cao H, Masamune A, McNiven M.A. The Exosome-Associated Tetraspanin CD63 Contributes to the Efficient Assembly and Infectivity of the Hepatitis B Virus. Hepatol Commun. 2021, 5, 1238-1251, 2021, doi: 10.1002/hep4.1709.

5. Inoue T, Kusumoto S, Iio E, Ogawa S, Suzuki T, Yagi S, Kaneko A, Matsuura K, Aoyagi K, Tanaka Y. Clinical efficacy of a novel, high-sensitivity HBcrAg assay in the management of chronic hepatitis B and HBV reactivation. J Hepatol. 2021, 75(2),302-310, doi: 10.1016/j.jhep.2021.02.017.

6. Yamada T, Sato S, Sotoyama Y, Orba Y, Sawa H, Yamauchi H, Sasaki M, Takaoka A. IG-I triggers a signaling-abortive anti-SARS-CoV-2 defense in human lung cells. Nat Immunol. 2021,7, 820-828, doi: 10.1038/s41590-021-00942-0.

7. Sho T, Suda G, Ogawa K, Kimura M, Kubo A, Tokuchi Y, Kitagataya T, Maehara O, Ohnishi S, Shigesawa T, Nakamura A, Yamada R, Ohara M, Kawagishi N, Natsuizaka M, Nakai M, Morikawa K, Furuya K, Baba M, Yamamoto Y, Suzuki K, Izumi T, Meguro T, Terashita K, Ito J, Miyagishima T, Sakamoto N. Early response and safety of atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma in patients who do not meet IMbrave150 eligibility criteria. Hepatol Res. 2021,51, 979-989, doi: 10.1111/hepr.13693.

8. Kubo A, Suda G, Kimura M, Maehara O, Tokuchi Y, Kitagataya T, Ohara M, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N. Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI. Cancers (Basel). 2021,13, 3633, doi: 10.3390/cancers13143633.

9. Yoshida S, Suda G, Ohara M, Fu Q, Yang Z, Hosoda S, Kimura M, Akinori K, Tokuchi Y, Yamada R, Kitagataya T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Maehara O, Ohnishi S, Sakamoto N. Frequency and Characteristics of Overestimated Renal Function in Japanese Patients with Chronic Liver Disease and Its Relation to Sarcopenia.Nutrients. 2021, 13, 2415, doi: 10.3390/nu13072415.

10. Baudi I, Isogawa M, Moalli F, Onishi M, Kawashima K, Ishida Y, Tateno C, Sato Y, Harashima H, Ito H, Ishikawa T, Wakita T, Iannacone M, Tanaka Y. Interferon signaling suppresses the unfolded protein response and induces cell death in hepatocytes accumulating hepatitis B surface antigen. PLoS Pathog. 2021, 17, e1009228, doi: 10.1371/journal.ppat.1009228.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

1. 肝実質細胞指向性自然免疫誘導剤を用いたHBV cccDNAの制御, 山本直樹, 佐藤祐介, 村上周子, 田中靖人, 原島秀吉, 小原道法，第68回日本ウイルス学会学術集会，国内, 口頭.

国内 / 口頭

2. 細胞外小胞を介した機能性RNAによる生体の恒常性維持と破綻, 落谷孝広, 第44回日本分子生物学会年会, 2021/12/3, 国内web, 口頭.

国内 / 口頭

3. エクソソームがもたらす医療革命に迫る, 落谷孝広, 第25回ワクチン学会, 2021/12/4, 国内web,口頭.

国内 / 口頭

4. エクソソームによる生活習慣病の診断と治療, 落谷孝広, 第55回成人病（生活習慣病）学会,　2022/1/16, 国内,　口頭.

国内 / 口頭

5. 疾患発症の超早期診断～食及び予防医学への応用, 落谷孝広, 健康食品セミナー, 2022/2/9, 国内web,口頭.

国内 / 口頭

6. エクソソームを用いた新たな治療法開発　ー肝硬変への再生医療を目指してー, 落谷孝広, 第8回再生医療EXPO, 2022/3/9, 国内,　口頭.

国内 / 口頭

7. 幹細胞エクソソームによる治療開発の現状と課題, 落谷孝広, 第21回日本再生医療学会総会, 2022/3/18, 国内web,　口頭.

国内 / 口頭

8. ヒト肝細胞キメラマウス由来肝細胞（PXB-cells）からの肝前駆細胞作製および肝前駆細胞を用いたキメラマウス作製検討，山崎ちひろ，古川鈴恵，柳愛美，小川裕子，石田雄二，立野知世，第17回広島肝臓プロジェクト研究センターシンポジウム，2022/7/10，口頭.

不明 / 口頭

9. Exosome-associated tetraspanin CD63 is a potential target for the inhibition of infectious envelope formation of hepatitis B virus. Jun Inoue, Masashi Ninomiya, Atsushi Masamune. 第29回日本消化器関連学会週間 (JDDW), 2021/11/4, 国内, 口頭.

国内 / 口頭

10. Intravital imaging technology dissecting cellular dynamics in inflammation and bone destruction in vivo, 菊田順一, 石井優, 23rd Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology Congress, 2021/8/30, 国内, 口頭.

国内 / 口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み