多機能幹細胞を用いた免疫賦活化療法による新規肝炎/肝癌治療の開発研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 21fk0210051h0003
- 統合プロジェクト(二期)
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
肝炎等克服実用化研究事業 ,
感染症実用化研究事業
- タグ(2021)
研究の性格: その他
開発フェーズ: 臨床試験
承認上の分類: 再生医療等製品
対象疾患: その他
疾患領域: がん , 難病
開発目的: 治療
- タグ(2020)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 臨床試験
承認上の分類: 再生医療等製品
対象疾患: その他
疾患領域: がん , 感染症
開発目的: 治療
- タグ(2019)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 臨床試験
承認上の分類: 再生医療等製品
対象疾患: 感染症および寄生虫症
- 代表研究機関
- 国立大学法人広島大学
- 研究代表者
(2021) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科 消化器・移植外科学・教授
(2020) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科 消化器・移植外科学・教授
(2019) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科 消化器・移植外科学・教授
- 研究期間
- 2019年度 - 2021年度
- 課題への総配分額
- 194,419 千円
- 研究概要(2021)
- HCVを含む感染症予防を目的とした「感染症予防を目的とした肝臓移植におけるドナー肝臓由来活性化NK細胞移入療法を用いた術後免疫賦活療法の臨床研究(再生医療等安全性確保法:第1種)」の肝NK細胞療法の第I/II相臨床試験を継続する。「HCV感染患者におけるHCC切除後再発予防を目的とした末梢血CD34+幹細胞由来分化NK細胞移入療法の臨床試験(再生医療等安全性確保法:第2種)」を第I相試験として開始する。樹状細胞ワクチン療法の細胞の規格決定および非臨床POC試験を行う。HLA3座一致iPS-NK細胞がHLA非依存性のアロ認識機構として作動し自然免疫応答の標的になりえるか否かを解明し、その制御法を探索する。
- 研究概要(2020)
- HCVを含む感染症予防を目的とした「感染症予防を目的とした肝臓移植におけるドナー肝臓由来活性化NK細胞移入療法を用いた術後免疫賦活療法の臨床研究(再生医療等安全性確保法:第1種)」の肝NK細胞療法の第I/II相臨床試験を継続する。「HCV感染患者におけるHCC切除後再発予防を目的とした末梢血CD34+幹細胞由来分化NK細胞移入療法の臨床試験(再生医療等安全性確保法:第2種)」における、抗HCV/HCC効果を目的とした細胞療法に使用する目的で末梢造血幹細胞から誘導したNK細胞の規格・毒性試験を含めたPOC結果を含めた再生医療等実施計画書を認定再生医療等委員会に提出する。さらに、HLA3座一致iPS-NK細胞がHLA非依存性のアロ認識機構として作動し自然免疫応答の標的になりえるか否かを解明し、その制御法を探索する。
- 研究概要(2019)
- HCVを含む感染症予防を目的とした「感染症予防を目的とした肝臓移植におけるドナー肝臓由来活性化NK細胞移入療法を用いた術後免疫賦活療法の臨床研究(再生医療等安全性確保法:第1種)」の肝NK細胞療法の第I/II相臨床試験を継続する。「HCV感染患者におけるHCC切除後再発予防を目的とした末梢血CD34+幹細胞由来分化NK細胞移入療法の臨床試験(再生医療等安全性確保法:第2種)」における、抗HCV/HCC効果を目的とした細胞療法に使用する目的で末梢造血幹細胞から誘導したNK細胞の規格・毒性試験を含めたPOC結果を含めた再生医療等実施計画書を認定再生医療等委員会に提出する。さらに、HLA3座一致iPS-NK細胞がHLA非依存性のアロ認識機構として作動し自然免疫応答の標的になりえるか否かを解明し、その制御法を探索する。
研究成果情報
2021
2020
2019
成果の概要
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本研究は、多機能幹細胞を用いた自然免疫再構築により、HCVを含む感染症予防及び発癌を抑止し得る免疫細胞療法の確立を目的とする。広島大学病院で厚生労働大臣の承認を得た「感染症予防を目的とした肝臓移植におけるドナー肝臓由来活性化NK細胞移入療法を用いた術後免疫賦活療法の臨床研究(再生医療等安全性確保法:第1種)」を継続しており、安全性は現在のところ問題なく経過している。また、FcγレセプターIIIa[158F/V]の一塩基多型においてドナー・レシピエントともにF carrierを示す症例は術後菌血症の高リスクである事が確認された。また、再生医療等安全性確保法第2種臨床研究として「肝細胞癌に対する肝切除後の再発予防を目的とした末梢血CD34+幹細胞由来分化ナチュラルキラー(NK)細胞移入療法」を開始し、2022年3月までに2例の患者をエントリーした。投与に関連する有害事象なく臨床研究を継続中である。肝臓癌合併肝臓移植患者に対するドナー肝臓由来NK細胞療法の第1相試験結果を報告した(Ohira M, et al. Cancer Immunol Immunother 2022;71:589-99.)。本結果を基に、肝細胞癌合併肝臓移植患者の全国調査を肝移植学会の協力を得て開始し、全国39施設559例のデータ収集を終了した。本解析結果に基づいて、ドナー肝臓由来NK細胞療法の第2相試験を再発危険群に対して開始する予定である。国内多施設NK療法開始に向けて、2022年3月に順天堂大学におけるSOP作成及びコールドランを完了した。また、米国のスタンフォード大学とクリーブランドクリニックで脳死肝移植における肝癌に対するドナー肝臓由来NK細胞療法の第2相試験を開始すべく、2022年3月に大平真裕、今岡祐輝が渡米して前臨床試験の立ち上げを行った。多機能幹細胞からの抗癌および抗HCV効果を有するNK細胞の誘導法の効率化と免疫制御法の開発において、血清中small RNAがNK分化誘導効率予測マーカーとなり得ること、TLR3経路及びRIG-I経路がNK細胞の抗HCV活性に関与することを明らかにした。多機能幹細胞からの樹状細胞ワクチン療法の開発研究において、NK細胞誘導過程で回収される樹状細胞やマクロファージはSIRPαを介してHCC貪食が制御されることを明らかにした。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Imaoka Y, Sato K, Ohira M, Imaoka K, Yano T, Nakano R, Tanaka Y, and Ohdan H. Portal hypertension abrogates TNF-related apoptosis-inducing ligand expression of liver-resident natural killer cells. Hepatology Communications, 2022 in press.
2. Ohira M, Hotta R, Tanaka Y, Matsuura T, Tekin A, Selvaggi G, Vianna R, Ricordi C, Ruiz P, Nishida S, Tzakis AG, and Ohdan H. Pilot study to determine the safety and feasibility of deceased donor liver natural killer cell infusion to liver transplant recipients with hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Immunother, 2022 71(3): 589-99, doi:10.1007/s00262-021-03005-3.
3. Imaoka Y, Ohira M, Sato K, Imaoka K, Kuroda S, Tahara H, Kobayashi T, Ide K, Tanaka Y, and Ohdan H. Impact of abdominal aortic calcification on clinical outcomes following initial hepatectomy for hepatocellular carcinoma: A retrospective cohort study. Ann Gastroenterol Surg, 2022 6(1): 149-58, doi:10.1002/ags3.12508.
4. Yamamoto M, Kobayashi T, Hashimoto M, Kuroda S, Kawaoka T, Aikata H, Chayama K, and Ohdan H. Significance of liver resection for intermediate stage hepatocellular carcinoma according to subclassification. BMC cancer, 2021 21(1): 668, doi:10.1186/s12885-021-08421-3.
5. Gu W, Ueda Y, Dansako H, Satoh S, and Kato N. Antiviral mechanism of preclinical antimalarial compounds possessing multiple antiviral activities. FASEB bioAdvances, 2021 3(5): 356-73, doi:10.1096/fba.2020-00107.
6. Dansako H, Imai H, Ueda Y, Satoh S, Wakita T, and Kato N. ULBP1 is induced by hepatitis C virus infection and is the target of the NK cell-mediated innate immune response in human hepatocytes. FEBS open bio, 2018 8(3): 361-71, doi:10.1002/2211-5463.12373.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 外科治療における一塩基多型の役割,大平 真裕, 今岡 祐輝, 佐藤 幸毅, 谷峰 直樹, 黒田 慎太郎, 田原 裕之, 井手 健太郎, 小林 剛, 田中 友加, 大段 秀樹,第121回日本外科学会定期学術集会,2021/4/8-10,国内,ポスター.
国内 / ポスター
2. Vp3、4合併進行肝細胞癌に対する肝動注化学療法と放射線治療の組み合わせ, 山本 将輝, 小林 剛, 河岡 友和, 相方 浩, 茶山 一彰, 大段 秀樹, 第121回日本外科学会定期学術集会,2021/4/8-10,国内,口頭.
国内 / 口頭
3. 異種糖鎖抗原NeuGc発現肝細胞癌の腫瘍学的特性における解析,秋本 修志, 田原 裕之, 大段 秀樹, 第121回日本外科学会定期学術集会,2021/4/8-10,国内,口頭.
国内 / 口頭
4. Aryl hydrocarbon receptor(AhR)を介した肝内在性NK細胞の活性維持メカニズムの解析, 佐藤 幸毅, 大平 真裕, 今岡 祐輝, 谷峰 直樹, 橋本 昌和, 黒田 慎太郎, 田原 裕之, 井手 健太郎, 小林 剛, 田中 友加, 大段 秀樹, 第121回日本外科学会定期学術集会,2021/4/8-10,国内,口頭.
国内 / 口頭
5. Approach for laparoscopic liver S7 / S8 segmentectomy for hepatocellular carcinoma, Tsuyoshi Kobayashi, Shintaro Kuroda, Kenjiro Okada, Hiroaki Mashima, Masakazu Hashimoto, Naoki Tanimine,Masahiro Ohira, Hiroyuki Tahara, Kentaro Ide, Hideki Ohdan, 第33回日本肝胆膵外科学会学術集会, 2021/6/2-3, 国内,口頭.
国内 / 口頭
6. Current status and management of long-term complications after liver transplantation, Masahiro Ohira, Yuki Imaoka, Koki Sato, Naoki Tanimine,Shintaro Kuroda, Hiroyuki Tahara, Kentaro Ide,Tsuyoshi Kobayashi, Hideki Ohdan, 第33回日本肝胆膵外科学会学術集会, 2021/6/2-3, 国内,口頭.
国内 / 口頭
7. Oncological properties in hepatocellular carcinoma expressing xenogeneic carbohydrate antigen N-glycorylneuraminic acid (NeuGc) can predict early recurrence after hepatic resection, Hiroyuki Tahara, Shuji Akimoto, Tsuyoshi Kobayashi, Hideki Ohdan, 第33回日本肝胆膵外科学会学術集会, 2021/6/2-3, 国内,口頭.
国内 / 口頭
8. Portal Hypertension Abrogates Trail Expression of Liver Resident Nk Cells via Il-33, Y. Imaoka, M. Ohira, K. Sato, H. Ohdan, AMERICAN TRANSPLANT CONGRESS (ATC) 2021, 2021/6/4-9, 国外,ポスター.
国外 / ポスター
9. Adjuvant Immunotherapy for Liver Transplant Recipients with Hepatocellular Carcinoma Using Donor Liver-derived Natural Killer Cells, M. Ohira, R. Hotta, Y. Imaoka, K. Sato, N. Tanimine, Y. Tanaka, S. Nishida, A. Tzakis, H. Ohdan, AMERICAN TRANSPLANT CONGRESS (ATC) 2021, 2021/6/4-9, 国外,口頭.
国外 / 口頭
10. 肝細胞癌に対する根治を目指した脳死肝移植の可能性, 谷峰 直樹, 相方 浩, 大平 真裕, 今岡 祐輝, 佐藤 幸毅,秋本 修志, 井出 隆太, 山根 宏明, 小野 紘輔, 望月 哲也, 岡田 健司郎, 橋本 昌和, 黒田 慎太郎, 田原 裕之, 井手 健太郎, 田中 友加, 小林 剛, 大段 秀樹, 第39回日本肝移植学会学術集会, 2021/6/24-25,国内, 口頭.
国内 / 口頭