C型肝炎の直接作用型抗ウイルス薬による治療後の病態変化に影響を及ぼす宿主因子等の同定を目指したゲノムワイド研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 21fk0210048h9903
- 統合プロジェクト（二期）
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
肝炎等克服実用化研究事業 ,
感染症実用化研究事業
- タグ（2021）
研究の性格： 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証<診断薬・診断機器開発は除く>
開発フェーズ： 応用
承認上の分類： 体外診断薬
対象疾患： その他
疾患領域： 感染症 , がん , 生活習慣病
開発目的： 予防・健康 , 診断 , 治療 , 生活の質<QOL>
- タグ（2020）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
対象疾患： その他
疾患領域： がん , 感染症
開発目的： 治療
- タグ（2019）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： 感染症および寄生虫症
- 代表研究機関
- 国立大学法人熊本大学
- 研究代表者
(2021) 田中靖人, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・教授
(2020) 田中靖人, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・教授
(2019) 田中靖人, 公立大学法人名古屋市立大学, 大学院医学研究科・教授
- データサイエンティスト
田中靖人
公立大学法人名古屋市立大学, 教授
大西雅也
公立大学法人名古屋市立大学, 研究員
- 研究期間
- 2019年度 - 2021年度
- 課題への総配分額
- 109,650 千円
- 研究概要（2021）
- 研究代表者として引き続きわが国におけるSVR後の問題点を総括し、1)検体と付随データの収集及びGWAS/次世代シークエンス/統合解析、2)SVR後発癌におけるシングルセル解析、3)治療前肝組織の変異蓄積量解析とTLL1遺伝子型によるSVR後肝発癌高リスク群の層別化、4)エクソソーム由来のSVR後線維化・発癌増悪因子の解明、5)SVR前後の腸内細菌叢の比較と発癌高危険群の囲い込み、CHC患者における便中・血清中胆汁酸の検討、6)HCV排除が糖脂質代謝・内分泌系にもたらす変化とCHC症例の予後に寄与する因子の探索、7) 肝発癌・病態進展に関するMetaboliteプロファイリングから肝癌関連因子・バイオマーカーの同定などゲノムワイド研究を通じて、SVR後の病態変化に影響を及ぼす宿主因子を同定し、新規診断法・治療法の開発を目指す。研究分担者の近藤はDAA治療によるSVR後の肝線維化改善に関わる免疫関連miRNAを同定し、線維化改善のバイオマーカーを開発するのみでなく、SVR後の肝線維化改善に関わる免疫病態を明らかとし、線維化改善不良症例に対し、適切な治療介入を行う基盤となる研究を行う。
- 研究概要（2020）
- 当年度も引き続き、わが国におけるSVR後の問題点を総括し、1)検体と付随データの収集及びGWAS/次世代シークエンス/統合解析、2)SVR後発癌におけるシングルセル解析、3)治療前肝組織の変異蓄積量解析とTLL1遺伝子型によるSVR後肝発癌高リスク群の層別化、4)エクソソーム由来のSVR後線維化・発癌増悪因子の解明、5)SVR前後の腸内細菌叢の比較と発癌高危険群の囲い込み、CHC患者における便中・血清中胆汁酸の検討、6)HCV排除が糖脂質代謝・内分泌系にもたらす変化とCHC症例の予後に寄与する因子の探索、7) 肝発癌・病態進展に関するMetaboliteプロファイリングから肝癌関連因子・バイオマーカーの同定などゲノムワイド研究を通じて、SVR後の病態変化に影響を及ぼす宿主因子を同定し、新規診断法・治療法の開発を目指す。
- 研究概要（2019）
- 実臨床では、高齢者に対するIFNフリーDAA治療が実施されているが、生命予後を規定する要因は、SVR後の発癌、門脈圧亢進症、代謝異常に伴う心血管イベントなどの肝外病変、のいずれが影響するのかは明確ではない。本研究では、わが国におけるSVR後の問題点を総括し、ゲノムワイド研究などを通じてSVR後の病態変化に影響を及ぼす宿主因子を同定し、新規診断法・治療法の開発を目指す。
研究成果情報
2021
2020
2019
成果の概要
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1） ゲノムワイド関連解析(GWAS)（田中、澤井）
①難治性腹水患者におけるトルバプタン治療効果に関連するSVEP1 SNPを同定。下流シグナル遺伝子Angioprotein2、FOXC2発現低下し、脈管ネットワーク・リモデリングの脆弱化に寄与した。②EOB-MRI非濃染結節出現に関連する遺伝要因探索(n=365)。③免疫関連有害事象(irAE)に関連する遺伝要因探索(n=192)。
2） SVR後HCCに関する包括的解析（田中）
①肝臓特異的TLL1高発現マウスにコリン欠乏高脂肪食により高頻度に肝発癌。②TLL1遺伝子コンディショナルKOマウス作成。③SVR発癌群の非癌部においてMRP1が特異的に上昇。電顕観察ではミトコンドリア径の大小不同。④Glypican-XとCD147がエクソソーム表面分子として、肝細胞癌の早期発見と、転移・再発予測に有用（落谷）。⑤シングルセルデータを用いて体細胞突然変異の検出及び細胞系譜を再構築するための解析アルゴリズムを開発（池尾）。
3） 肝線維化・発癌に関連する因子の同定及び機能解析
①10xGenomics社VISIUMを用いた肝臓FFPE組織の解析を国内では初めて成功。NBNC肝癌やSVR後肝癌の解析中（鈴木）。②SVR後線維化非改善を予測する因子として、ALBI scoreが有意な独立因子（安井）。③Lect2を過剰発現MHCF5はコントロール細胞と比較し有意に腫瘍増殖抑制（本多）。④SVR後線維化改善に関連するmiRNA同定、星細胞活性化抑制。in vivo線維化抑制効果を検討（須田）。⑤多孔質ガラスデバイスによるエクソソーム高効率分離、「EVAGLAXTM」として商品化。エクソソーム表面分子のリキッドバイオプシーに成功、論文化(湯川)。⑥CCL20はSVR後線維化改善を評価可能な新しい代替バイオマーカー（小森）。⑦SVR後血清と肝組織にて有意に変化するmiRNA同定（近藤）。
4） HCC症例などにおけるオミックス解析
①CHC患者で肝組織のHSD3B7・CYP8B1発現低下し、便中デオキシコール酸相対量が減少（井上）。②肝細胞癌ではアミノ酸トランスポーター（LAT3）発現、肝内胆管癌ではLAT1発現が予後不良因子で、LAT1/3ともにpAKT発現と相関（島田）。③p53のdeletionと7q32.2領域の低メチル化と関連（野島）。
①難治性腹水患者におけるトルバプタン治療効果に関連するSVEP1 SNPを同定。下流シグナル遺伝子Angioprotein2、FOXC2発現低下し、脈管ネットワーク・リモデリングの脆弱化に寄与した。②EOB-MRI非濃染結節出現に関連する遺伝要因探索(n=365)。③免疫関連有害事象(irAE)に関連する遺伝要因探索(n=192)。
2） SVR後HCCに関する包括的解析（田中）
①肝臓特異的TLL1高発現マウスにコリン欠乏高脂肪食により高頻度に肝発癌。②TLL1遺伝子コンディショナルKOマウス作成。③SVR発癌群の非癌部においてMRP1が特異的に上昇。電顕観察ではミトコンドリア径の大小不同。④Glypican-XとCD147がエクソソーム表面分子として、肝細胞癌の早期発見と、転移・再発予測に有用（落谷）。⑤シングルセルデータを用いて体細胞突然変異の検出及び細胞系譜を再構築するための解析アルゴリズムを開発（池尾）。
3） 肝線維化・発癌に関連する因子の同定及び機能解析
①10xGenomics社VISIUMを用いた肝臓FFPE組織の解析を国内では初めて成功。NBNC肝癌やSVR後肝癌の解析中（鈴木）。②SVR後線維化非改善を予測する因子として、ALBI scoreが有意な独立因子（安井）。③Lect2を過剰発現MHCF5はコントロール細胞と比較し有意に腫瘍増殖抑制（本多）。④SVR後線維化改善に関連するmiRNA同定、星細胞活性化抑制。in vivo線維化抑制効果を検討（須田）。⑤多孔質ガラスデバイスによるエクソソーム高効率分離、「EVAGLAXTM」として商品化。エクソソーム表面分子のリキッドバイオプシーに成功、論文化(湯川)。⑥CCL20はSVR後線維化改善を評価可能な新しい代替バイオマーカー（小森）。⑦SVR後血清と肝組織にて有意に変化するmiRNA同定（近藤）。
4） HCC症例などにおけるオミックス解析
①CHC患者で肝組織のHSD3B7・CYP8B1発現低下し、便中デオキシコール酸相対量が減少（井上）。②肝細胞癌ではアミノ酸トランスポーター（LAT3）発現、肝内胆管癌ではLAT1発現が予後不良因子で、LAT1/3ともにpAKT発現と相関（島田）。③p53のdeletionと7q32.2領域の低メチル化と関連（野島）。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Kawaratani H, Sawai H, Onishi M, Kogiso T, Shimada N, Uojima H, Nakajima T, Matsumoto N, Ikejima K, Ishikawa T, Terai S, Motoyama H, Komori A, Hirashima N, Saito S, Eguchi Y, Nojima M, Kawai Y, Tateyama M, Yoshiji H, and Tanaka Y. A genome-wide association study identifying SVEP1 variant as a predictor of response to tolvaptan for cirrhotic ascites. Liver Int. 2021, 41, 2944-53,doi: 10.1111/liv.15022
2. Shirasaki T, Murai K, Honda M, Okada H, Innami Y, Yamada A, Shimakami T, Kawaguchi K, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S. Establishment of liver tumor cell lines from atherogenic and high fat diet fed hepatitis C virus transgenic mice. Sci Rep. 2021,11,13021, doi: 10.1038/s41598-021-92128-9.
3. Sho T, Suda G, Ogawa K, Kimura M, Kubo A, Tokuchi Y, Kitagataya T, Maehara O, Ohnishi S, Shigesawa T, Nakamura A, Yamada R, Ohara M, Kawagishi N, Natsuizaka M, Nakai M, Morikawa K, Furuya K, Baba M, Yamamoto Y, Suzuki K, Izumi T, Meguro T, Terashita K, Ito J, Miyagishima T, Sakamoto N. Early response and safety of atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma in patients who do not meet IMbrave150 eligibility criteria. Hepatol Res. 2021, 51, 979-989, doi: 10.1111/hepr.13693.
4. Tokuchi Y, Suda G, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Kubo A, Yoshida S, Fu Q, Yang Z, Hosoda S, Masatsugu Ohara, Yamada R, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N. Possible correlation between increased serum free carnitine levels and increased skeletal muscle mass following HCV eradication by direct acting antivirals. Sci Rep. 2021, 11,16616, doi: 10.1038/s41598-021-96203-z.
5. Kubo A, Suda G, Kimura M, Maehara O, Tokuchi Y, Kitagataya T, Ohara M, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N. Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI. Cancers (Basel). 2021,13, 3633, doi: 10.3390/cancers13143633.
6. Yoshida S, Suda G, Ohara M, Fu Q, Yang Z, Hosoda S, Kimura M, Akinori K, Tokuchi Y, Yamada R, Kitagataya T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Maehara O, Ohnishi S, Sakamoto N. Frequency and Characteristics of Overestimated Renal Function in Japanese Patients with Chronic Liver Disease and Its Relation to Sarcopenia. Nutrients, 2021,13, 2415, doi: 10.3390/nu13072415.
7. Kawagishi N, Suda G, Kimura M, Maehara O, Yamada R, Tokuchi Y, Kubo A, Kitagataya T, Shigesawa T, Suzuki K, Ohara M, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Kudo Y, Nishida M, Sakamoto N. Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C. Sci Rep, 2021,11,9207, doi: 10.1038/s41598-021-88632-7.
8. Umemura M, Suda G, Tsukamoto S, Ebata K, Takahash S, Sasaki T, Nakajima S, Hirata K, Ozasa M, Takano M, Katagiri M, Sakamoto N. Successful treatment by on-demand glecaprevir and pibrentasvir for hepatitis C flare during R-CHOP in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a case report. BMC Infect Dis. 2021, 21, 389, doi: 10.1186/s12879-021-06091-x.
9. Chen S, Morine Y, Yokuda K, Yamada S, Saito Y, Nishi M, Ikemorto T, Shimada M. Cancer-associated fibroblast-induced M2-polarized macrophages promote hepatocellular carcinoma progression through the plasminogen activator inhibitor-1 pathway. Int J Oncol. 2021, 59, 59, doi: 10.3892/ijo.2021.5239.
10. Gao L, Morine Y, Yamada S, Saito Y, Ikemoto T, Tokuda K, Takasu C, Miyazaki K, Shimada M. Nrf2 signaling promotes cancer stemness, migration, and expression of ABC transporter genes in sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma cells. PLoS One. 2021, 16(9): e0256755, doi: 10.1371/journal.pone.0256755.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Towards the elimination of hepatitis B and C by 2030，Tanaka Y，2021/10/18，22nd Kumamoto AIDS Seminar -KAS2021-，国内（Kumamoto），Speaker.
国内 /
2. Optimal strategy for switch from transarterial chemoembolization to molecular targeted therapy for patients with intermediate stage hepatocellular carcinoma. Takayuki Tokunaga, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Hiroki Inada, Sotaro Kurano, Yoko Yoshimaru, Katsuya Nagaoka, Takehisa Watanabe, Masakuni Tateyama, Yasuhito Tanaka. The Japan Society of Hepatology International Liver Conference.
不明 /
3. Novel serum biomarkers useful for drug selection of sorafenib and lenvatinib for hepatocellular carcinoma，Narahara S, Watanabe T, Tanaka K, Inada H, Kurano S, Tokunaga T, Yoshimaru Y, Nagaoka N, Setoyama H, Tateyama M and Tanaka Y. The 72nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases.(AASLD) 2021/11/12-15, Web発表（Anaheim）, Poster.
不明 / ポスター
4. Optimal strategy of 1st or later-line lenvatinib therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma by focusing on early-phase relative dose intensity. Takayuki Tokunaga, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Hiroki Inada, Sotaro Kurano, Yoko Yoshimaru, Katsuya Nagaoka, Takehisa Watanabe, Masakuni Tateyama, Yasuhito Tanaka. The 72nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases.(AASLD) 2021/11/12-15, Web発表（Anaheim）, Poster.
不明 / ポスター
5. Gene Expression Signature Associated with HCC Development after HCV Eradication, Tanaka Y. The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL Oncology), 2021/12/17, 国内（Tokyo）, Speaker.
国内 /
6. SVR後の腸内フローラ～dysbiosisが持続する症例の臨床的特徴～，井上貴子，松浦健太郎，田中靖人，第107回日本消化器病学会総会 2021/4/15-18，国内（東京），口頭（シンポジウム）
国内 / 口頭
7. C型肝炎ウイルス排除後の糖代謝に与する腸内フローラの特徴，井上貴子，守屋圭，瓦谷英人，飯尾悦子，松浦健太郎，藤原圭，吉治仁志，田中靖人，第7回肝臓と糖尿病・代謝研究会 2021/5/22，Web，国内，口頭.
国内 / 口頭
8. HCV感染及びNAFLDによる腸肝軸の変化の違い，渡邊丈久，井上貴子，田中靖人，第117回 日本消化器病学会九州支部例会，2021/6/12，国内（鹿児島），口頭（ワークショップ）
国内 / 口頭
9. 胆汁酸代謝酵素の発現異常と腸内環境の関係～NASH/NAFLDとC型肝炎での比較～，井上貴子，大西雅也，田中靖人，第25回日本肝臓学会大会，2021/11/4，国内（神戸市），口頭（パネルディスカッション）.
国内 / 口頭
10. C型慢性肝疾患での甲状腺機能低下症合併の実態と難治性腹水・浮腫への甲状腺ホルモン補充の有効性，井上貴子，松居剛志，田中靖人，第25回日本肝臓学会大会，2021/11/4，国内（神戸市），口頭（ワークショップ）.
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. 肝炎ウイルス検査受検案内、専門医による相談コーナー（街頭キャンペーン），田中靖人，一般社団法人日本肝臓学会，2021/7/18，熊本（イオンモール），国内．
国内
2. 市民公開講座 これからの「肝炎・肝がん」治療，田中靖人，一般社団法人日本肝臓学会，2021/8/1，熊本大学病院（医学教育図書棟3 階第1 講義室），国内．
国内
3. 原発性胆汁性胆管炎とは "聞きたかったことと、聞けなかったこと", 小森敦正, 難治性疾患フォーラム市民公開講座, 2022/03/01, 国内(Web).
国内
4. 『知っておこう！肝疾患 予防しよう！ロコモ』学ぼう！ 肝疾患に伴うサルコペニアの診断とロコモ対策 やってみよう！ 使える！役立つ！ロコモ体操，井上貴子、村松直子，名古屋市立大学病院 肝疾患センター 第1回肝臓病教室 2021/7 録画開催 国内
国内
5. 今なら間に合う！本当に怖い脂肪肝，井上貴子，令和3年度 日本肝臓学会 肝がん撲滅運動 市民公開講座 名古屋市立大学病院 2021/8 録画開催 国内.
国内
6. ■プレスリリース● 令和3年4月26日 細胞外小胞を簡便、迅速、高効率に分離・捕捉可能なナノ多孔質ガラスデバイスの開発に成功！～細胞外小胞を利用した超早期がん診断に貢献～（研究チーム：東海国立大学機構名古屋大学、AGC 株式会社、東京医科大学、熊本大学）論文タイトル ：Co-continuous structural effect of size-controlled macro-porous glass membrane on extracellular vesicle collection for the analysis of miRNA 著 者：Hiroshi Yukawa（corresponding author）, Shuji Yamazaki , Keita Aoki , Kengo Muto , Naoto Kihara, Kazuhide Sato, Daisuke Onoshima, Takahiro Ochiya, Yasuhito Tanaka , and Yoshinobu Baba. 掲載学術誌名：Scientific Reports doi：10.1038/s41598-021-87986-2
国外
7. ■プレスリリース● 令和3年9月6日 C型肝炎で起こる腸内環境の乱れの原因を解明―C型肝炎ウイルスの感染は胆汁酸代謝遺伝子発現に異常を起こす―（研究チーム： 熊本大学、名古屋市立大学、九州大学）論文タイトル：Bile acid dysmetabolism in the gut-microbiota-liver axis under hepatitis C virus infection（C型肝炎ウイルス感染における腸肝軸の変化と胆汁酸代謝異常）著 者：井上貴子、船津結妃、大西雅也、五十川正記、河島圭吾、田中優、守屋圭、瓦谷英人、百田理恵、飯尾悦子、中川英刀、鈴木穣、松浦健太郎、藤原圭、中島淳、吉治仁志、中山二郎、田中靖人（corresponding author）掲載学術誌名：Liver International doi：10.1111/liv.15041
不明