本事業では、AS1842856を新規COVID-19治療薬として開発するにあたり、前臨床開発開始までに必要な製法検討、物性研究、薬物動態研究、安全性研究及び非臨床研究を行うことを目的とした。
製法検討では主として1)合成ルートの検討、2)溶解度向上を目指した検討、3) 非臨床検討に用いる原薬合成を行った。1)では、既報の合成ルートで課題であった高温反応を回避する方法を見出した。2)では、原薬のフリー体は水に極めて難溶である一方で、塩への変換により溶解性が向上することが明らかとなった。物性研究ではAS1842856の溶解性評価を行った。理化学試験法及び検体分析法を確立し、フリー体原薬の溶解度、分配係数、及び解離定数を測定完了した。
薬物動態研究では、1)原薬フリー体の分析法簡易バリデーションの実施完了、2) in vitro薬物動態試験として、膜透過性評価、代謝物検索、反応性代謝物の検出、CYP分子種同定、CYP阻害作用の検証、CYP誘導能評価の実施完了、3) 探索的ファーマコキネティクス試験として、単回経口投与、単回腹腔内投与、単回静脈内投与、反復経口投与後のAS1842856の血漿中濃度を測定し予備的な薬物動態パラメターを取得した。
安全性研究では、初期毒性試験として単回（静脈内、腹腔内及び経口投与）及び反復（経口）投与毒性試験を実施完了し、GLP試験実施に向けた予備的な毒性プロファイルを明らかにした。
非臨床研究では、1) COVID-19感染動物モデルを用いて投与間隔の検討、予防的投与の検討、変異株に対する効果の検討、RNAseq又は1細胞遺伝子発現解析による作用機序解析を、また、2) 非感染動物モデルを用いてCOVID-19に起因しない肺炎等に対する汎用性検討を行った。一連の検討により、動物モデルにおいて治療効果が期待できる投与方法や汎用性に対する知見を、また、遺伝子発現解析より標的細胞や治療効果につながる遺伝子発現変動についての知見を得た。
以上、当該年度において当初の研究計画書に基づき予定していた試験を実施完了した。