新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対しては、経口治療薬として、核酸アナログMolnupiravirおよび、3CLプロテアーゼ阻害剤Nirmatrelvir-ritonavir合剤、Ensitrelvirが承認または緊急使用許可を受けているが、それぞれ催奇形性または薬物相互作用のリスクがあり、臨床使用が控えられるケースがあることから、有効性や安全性、服薬利便性に優れた新規治療薬が望まれている。本研究開発課題では、COVID-19の新規治療薬として開発のみならず、将来新たに発生しうるパンデミックに備えるための創薬プラットフォーム作成に向け、塩野義製薬で見出した新規経口治療薬の創薬研究を推進した。
　具体的には先行薬で特に懸念される安全性の課題(変異原性・催奇形性など)に対してスクリーニングパスの早期に評価を組み込み回避した上で、SARS-CoV-2感染マウスを用いたウイルス増殖抑制効果をはじめとした有効性評価、および新型コロナウイルス以外のRNAウイルスに対する抗ウイルススペクトルをin vitroで確認し、臨床試験・前臨床試験中の対照薬との比較評価を経て開発候補化合物としてのポテンシャルを確認する方針とした。自社オリジナルライブラリ化合物を起点とした化合物探索から見出された化合物Aは、強力な抗SARS-CoV-2活性を示す一方でAmes試験では陽性を示した。化合物Aのプロドラッグ体Bのin vivo変異原性試験で哺乳類外挿性を評価した結果、陽性判定であったことから、計画していた高次評価へ進めず、バックアップ化合物探索研究からの候補化合物選抜へと切り替えた。その結果、SARS-CoV-2を感染させたヒトプライマリー細胞において良好なウイルス増殖抑制効果を示し、かつ変異原性リスクのない化合物C及び化合物D を見出した。これら化合物について研究開発計画書に記載の通り、各種安全性評価（ミトコンドリア毒性試験、in vitro全胚培養法（WEC）評価）及びSARS-CoV-2以外のRNAウイルスに対する抗ウイルススペクトル評価を行ったところ、高い安全性、及び、SARS-CoV-2以外に2種以上のRNAウイルスに対する広域抗ウイルススペクトルも確認された。今後、本課題内で合成された中間体を用いて、有望化合物CあるいはDの経口吸収性の改善に向けたプロドラッグ探索、有効性の精査、および高次安全性評価を進め、前臨床開発に進める開発候補化合物の選抜を行い、SARS-CoV-2を含むパンデミックリスクに対するソリューションとなる新規経口治療薬の創製に向け研究を継続する。