本申請においては、COVID-19の治療薬としてPin1阻害薬の開発を目指し、その基礎研究を推進した。
(1) 効果の強い薬剤の作製：昨年度の研究に基づき、ED50が、1 µM前後の新たな誘導体が複数得られた。本年度の研究で、当初の目標であったレムデシビルのED50（0.2 µM）に匹敵する化合物を、少なくとも2種類得ることができた。これらの化合物は培養細胞に対する傷害性も低く、SARS-CoV-2に対する有効な治療薬となり得る可能性がある。しかしながら、これらの化合物はまだ特許申請前の段階であり、詳細な情報は公開しない。
(2) 動物実験：ヒトACE2ノックインマウスを使用し、SARS-CoV-2への感染実験と作製したPin1阻害剤の感染抑制効果の検証を行った。経気道および経口投与後のウイルス増殖を調査したが、有効であるという結果は得られなかった。これに基づき、薬剤の量や投与方法などの試験条件を再評価し、実験を再度行う必要がある。
(3) 作用機構の解明：Pin1阻害剤の作用により、ウイルスRNA転写が阻害されることが明らかになっていた。Pin1が作用しているウイルスタンパク質として、文献的にNタンパク質が疑われたが、結果としてはNタンパク質は標的でないとの結論に至った。Pin1阻害剤の作用により、ウイルスRNA合成の場である二重膜空胞の形成が妨げられていることも観察しており、この形成に働くnsp3, nsp4, nsp6タンパク質に焦点を絞り研究を行っている。
我々の研究は、Pin1阻害薬をCOVID-19治療薬として開発するための重要なステップを進めた。有効な化合物の同定、その作用機構の解明、そして動物モデルにおける効果の確認は、新たな治療薬開発のための基盤を確立する重要な要素である。今後は、現在得られているデータを基に、これらの要素をさらに洗練させ、効果的なCOVID-19治療薬の開発を進める計画である。