IL-33活性化の新規制御機構解明による難治性アレルギー性気道炎症の治療法開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 21ek0410060h0003
- 統合プロジェクト（二期）
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 9つの連携分野プロジェクト
その他<第一期>
- 事業名
免疫アレルギー疾患実用化研究事業
- タグ（2021）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： その他
疾患領域： 難病
開発目的： 予防・健康 , 診断 , 治療 , 生活の質<QOL>
- タグ（2020）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： その他
疾患領域： 生活習慣病
開発目的： 予防・健康 , 診断 , 治療 , 生活の質<QOL>
- タグ（2019）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： 呼吸器系の疾患
- 代表研究機関
- 国立大学法人千葉大学
- 研究代表者
(2021) 中山俊憲, 国立大学法人千葉大学, 学長
(2020) 中山俊憲, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院 免疫発生学 教授
(2019) 中山俊憲, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院 免疫発生学 教授
- データサイエンティスト
木内 政宏
国立大学法人千葉大学 大学院医学研究院免疫発生学, 助教
- 研究期間
- 2019年度 - 2021年度
- 課題への総配分額
- 58,500 千円
- 研究概要（2021）
- 2021年度は、我々が見出したTh2細胞内の亜集団とcytotoxic CD4 T細胞の異同について、ATATC-Seq,およびconventional RNA-Seq, Single cell RNA-Seq法を用いて解析する。また、この亜集団の生体内の役割について、HDMを用いた気道周囲の線維化を伴った慢性気道炎のマウスモデルを用いて解析する。ヒト検体の解析については、2020年度に引き続き、ヒト好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープ検体の解析を進める。具体的には、正確で詳細な臨床情報が付随したヒト好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープ検体、及び、ポリープ切除手術前後の末梢血のサンプルを採取し、浸潤細胞の分離、FACS解析や遺伝子解析用と組織染色用のサンプル処理を行い、我々が今回見出したTh2細胞内の亜集団のヒト難治性アレルギー疾患の病態形成への関与について解析する。
- 研究概要（2020）
- 2020年度は、標的タンパク質の活性化する機構の詳細な解析を進める目的で、in vitroの無細胞系タンパク質発現の実験系で作製した標的タンパク質を用いて解析する。同時に、Th2細胞からの標的タンパク質の産生機序を解析するため、1)各種ヒストン修飾因子のChIP-Seq, ATATC-Seq,およびconventional RNA-Seq, Single cell RNA-Seq法を用いた解析、2) 標的遺伝子欠損マウスを用いた網羅的解析を行う。2019年度に引き続き、正確で詳細な臨床情報が付随したヒト好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープ検体、及び、ポリープ切除手術前後の末梢血のサンプルを採取し、浸潤細胞の分離、FACS解析や遺伝子解析用と組織染色用のサンプル処理を行う。
- 研究概要（2019）
- 2019年度は、標的タンパク質の活性化する機構の詳細な解析を進める目的で、1) 標的タンパク質のプロテオーム解析(LC-MS/MS)、2) 活性型標的タンパク質を用いて、ターゲット細胞における活性化、増殖、機能誘導、生存維持などを解析する。同時に、Th2細胞からの標的タンパク質の産生機序を解析するため、1)各種ヒストン修飾因子のChIP-Seq, ATATC-Seq,およびconventional RNA-Seq, Single cell RNA-Seq法を用いた解析、2) 標的遺伝子欠損マウスを用いた網羅的解析を行う。マウスだけでなく、正確で詳細な臨床情報が付随したヒト好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープ検体、及び、ポリープ切除手術前後の末梢血のサンプルを採取し、浸潤細胞の分離、FACS解析や遺伝子解析用と組織染色用のサンプル処理を行う。
研究成果情報
2021
2020
2019
成果の概要
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上皮性サイトカインのIL-33は、様々なタンパク質分解酵素で切断され生理活性を発揮するが、その詳細は不明である。我々は、独自に同定したTh2細胞が産生する酵素Xが、ヒトIL-33を切断し活性化することを見出した。しかし、残念ながらマウスでは同様の効果は認められなかった。一方で、我々は、Th2細胞からの酵素Xの産生に関する分子機序について、シグナル伝達物質STAT3が酵素Xの遺伝子座に直接結合し、その遺伝子発現を正に制御していることを見出した。また、Th2細胞で発現するタンパク質AがSTAT3の活性化を制御することによって、酵素Xの産生を調節していた。大変興味深いことに、酵素Xは、分化途中のTh2細胞に作用して、同細胞を活性化することで、Th2細胞からの2型サイトカインの産生を調節することを明らかにした。
ヒトでのproof of concept（POC）を取る目的で、難治性の慢性アレルギー性副鼻腔炎の一種であるヒト好酸球性副鼻腔炎患者の検体を用いて１細胞レベルでの網羅的な遺伝子発現解析をsingle cell RNA-Seqによって行なった。このライブラリーを詳細に解析した結果、我々は、ヒトにおいても酵素Xを産生する記憶型CD4 T細胞が炎症局所に多数浸潤していることを見出した。
以上の結果から、ヒトの難治性アレルギー性疾患の病態形成において、酵素Xを産生する記憶型CD4 T細胞が深く関与していることが示唆された。現在論文投稿準備中である。
ヒトでのproof of concept（POC）を取る目的で、難治性の慢性アレルギー性副鼻腔炎の一種であるヒト好酸球性副鼻腔炎患者の検体を用いて１細胞レベルでの網羅的な遺伝子発現解析をsingle cell RNA-Seqによって行なった。このライブラリーを詳細に解析した結果、我々は、ヒトにおいても酵素Xを産生する記憶型CD4 T細胞が炎症局所に多数浸潤していることを見出した。
以上の結果から、ヒトの難治性アレルギー性疾患の病態形成において、酵素Xを産生する記憶型CD4 T細胞が深く関与していることが示唆された。現在論文投稿準備中である。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada K, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunishima J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H.: Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy. Mucosal Immunol. 2021;14(3):640-651, doi: 10.1038/s41385-020-00358-3.
2. Hara A, Koyama-Nasu R, Takami M, Toyoda T, Aoki T, Ihara F, Kobayashi M, Hirono S, Matsutani T, Nakayama T, Iwadate Y, Motohashi S.: CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell-based cancer immunotherapy. Cancer Immunol. Immunother. 2021;70(5):1239-1254, doi: 10.1007/s00262-020-02742-1.
3. Hirahara K, Kokubo K, Aoki A, Kiuchi M, Nakayama T.: The role of CD4+ resident memory T cells in local immunity in the mucosal tissue - protection versus pathology - . Front. Immunol. 2021; 12:616309, doi: 10.3389/fimmu.2021.616309.
4. Onodera A, Gonzalez-Avalos E, Lio C-W, Georges R.O, Bellacosa A, Nakayama T, Rao A.: Roles of TET and TDG in DNA demethylation in proliferating and non-proliferating immune cells. Genome Biol. 2021;22(1):186, doi: 10.1186/s13059-021-02384-1.
5. Kanno T, Nakajima T, Yokoyama S, Asou H K, Sasamoto S, Kamii Y, Hayashizaki K, Ouchi Y, Onodera T, Takahashi Y, Ikeda K, Hasegawa Y, Kinjo Y, Ohara O, Nakayama T, Endo Y.: SCD2-mediated monounsaturated fatty acid metabolism regulates cG AS-STING-dependent type I IFN in CD4+ T cells. Commun. Biol. 2021; 4(1):820, doi: 10.1038/s42003-021-02310-y.
6. Hosokawa H, Koizumi M, Masuhara K, Romero-Wolf M, Tanaka T, Nakayama T, Rothenberg E.: Stage-specific action of Runx1 and GATA3 controls silencing of PU.1 expression in mouse pro-T cells. J. Exp. Med. 2021; 218(8):e20202648, doi: 10.1084/jem.20202648.
7. Kageyama T, Ikeda K, Tanaka S, Taniguchi T, Igari H, Onouchi Y, Kaneda A, Matsushita K, Hanaoka H, Nakada T, Ohtori S, Yoshino I, Matsubara H, Nakayama T, Yokote K, Nakajima H.: Antibody responses to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine and their predictors among healthcare workers in a tertiary referral hospital in Japan. Clin. Microbiol. Infect. 2021;27(12):1861.e1-1861.e5, doi: 10.1016/j.cmi.2021.07.042.
8. Nakayama T, Hirahara K, Kimura M Y, Iwamura C, Kiuchi M, Kokubo K, Onodera A, Hashimoto K, Motohashi S.: CD4+ T cells in inflammatory diseases: pathogenic T-helper cells and the CD69-Myl9 system. Int. Immunol. 2021;33(12):699-704, doi: 10.1093/intimm/dxab053.
9. Nakajima T, Kanno T, Yokoyama S, Sasamoto S, Asou H K, Tumes D J, Ohara O, Nakayama T, Endo Y.: ACC1-expressing pathogenic T helper 2 cell populations facilitate lung and skin inflammation in mice. J. Exp. Med. 2021;218(12):e20210639, doi: 10.1084/jem.20210639.
10. Kanno T, Nakajima T, Kawashima Y, Yokoyama S, Asou H K, Sasamoto S, Hayashizaki K, Kinjo Y, Ohara O, Nakayama T, Endo Y.: Acsbg1-dependent mitochondrial fitness is a metabolic checkpoint for tissue Treg cell homeostasis. Cell Rep. 2021;37(6):109921, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109921.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 中山 俊憲、病原性Th2細胞による慢性アレルギ-性気道炎症の病態形成と制御、千里ライフサイエンスセミナ-SO 獲得免疫と自然免疫の双方から捉える新しいアレルギ-学、2021/4/9、千里ライフサイエンスセンタ-ビル５階 山村雄一記念ライフホ-ル（大阪）、国内
国内 /
2. Nakayama T. Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation. 5th Symposium of the International Immunological Memory and Vaccine Forum, Educating the immune system: good and bad memory, 2021/4/15-16(4/16), virtual meeting
不明 /
3. 中山 俊憲、病原性記憶Th2細胞による慢性炎症の病態形成と制御、特別講演、第32回日本生体防御学会学術総会、2021/9/7-9/8、東京慈恵会医科大学・細菌学講座（東京）、Web配信
不明 / 口頭
4. Nakayama T. Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in the pathogenesis of chronic airway inflammation. シンポジウム 第19回あわじ感染と免疫国際フォ-ラム 2021年9月28-30日、北海道大学フロンティア応用科学研究棟（札幌キャンパス内）web参加（9/29）
不明 /
5. 中山 俊憲、市川 智巳、小久保 幸太、木内 政宏、青木 亜美、平原 潔、病原性Th2細胞による難治性アレルギ-性気道炎症の病態制御 シンポジウム 第70回日本アレルギ-学会学術大会 2021年10月8-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/10）
不明 /
6. 平原 潔、中山 俊憲、病原性ヘルパー細胞によるアレルギ-性炎症の難治性病態形成機構について 教育講演 第70回日本アレルギ-学会学術大会 2021年10月8-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/9）
不明 / 口頭
7. 横山 美樹子、尾上 美樹、木内 政宏、平原 潔、池原 譲、海老原 伸行、中山 俊憲、慢性アレルギ-性結膜炎におけるIL-33-ST2-CGRP経路を介した記憶型Th2細胞の役割 ミニシンポジウム 第70回日本アレルギ-学会学術大会 2021年10月8-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/9）
不明 /
8. 青木 亜美、辻 香織、小久保 幸太、木内 政宏、平原 潔、中山 俊憲、ベンラリズマブによる好酸球性炎症組織局所での抗体依存性細胞傷害活性についての検討 ミニシンポジウム 第70回日本アレルギ-学会学術大会 2021年10月８-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/10）
不明 /
9. Nakayama T. Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation. 招待講演 FIMSA 2021, 10/31-11/3/2021, Korea (10/31)
不明 / 講演
10. 中山 俊憲、市川 智巳、小久保 幸太、木内 政宏、青木 亜美、平原 潔 病原性Th2細胞による難治性アレルギ-性気道炎症の病態制御 シンポジウム 第70回日本アレルギ-学会学術大会 2021年10月８-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/10）、国内
国内 /