本研究課題では、光線過敏と露光部皮膚がんの多発、進行性の神経変性症状を特徴とする遺伝難病である色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum: XP）に対する治療薬の開発を進めてきた。これまでのAMED研究の成果により、XPにおいて最も早期に100%の確率で見られる症状が色素異常であり、XPにおける標的臓器/細胞の一つが色素細胞であることから、色素細胞に着目して、XP患者由来iPS細胞から分化誘導した色素細胞（XP-iMC）を用いて、XP-iMCを特徴づける現象を正常に戻すような分子を候補治療薬Xとして見出し、その実臨床への実装を目指してきた。令和2年度迄に「研究開発項目(1)臨床試験での用法・用量を決定するための非臨床試験」を実施した。候補治療薬の作用機序の一端を明らかにし、有効性の検証を多角的に行った上で、XPの動物モデルであるXpa-KOマウスにおける有効性と安全性を検証した。候補治療薬X投与群では慢性紫外線照射による皮膚腫瘍の発症を有意に抑制し、さらにABR を指標にした神経症状も有意に改善したことから、XPの治療薬として有望と考えて、最適な用量と用法を決定し、その結果をもって、治験の計画をたてて3月19日にPMDAの対面助言を受け、前期第二相試験として、短期試験8週間、長期試験52週間から構成される探索的な評価試験を実施することの許可を得た。
それを受けて、令和3年度は「研究開発項目(2) 「XP患者に対する治療候補薬の有効性および安全性の探索的評価試験の治験準備とバイオマーカーの探索」を行った。具体的には「① プロトコルの整備、② バイオマーカーの探索、③ バイオマーカーの蓋然性を確認するためにPOCを補強するデータの取得も進めた。このことは将来的に企業への導出や候補治療薬の承認に資すると考える。
① ：当院の臨床研究推進センターが中心となり、関連する各診療科の医師とメールならびにWeb会議によりプロトコルの細部まで詳細に検討し、プロトコルを確定しつつある。特に、PMDAからは、治験開始前のXP患者の状態を、実臨床の診療行為の範囲内で(すなわち同意書が不要な範囲で)できるだけ詳しく情報をとって、治験開始後との比較ができる様にという助言があったので、XPの神経症状に関して研究開発分担者の上田、藤田が中心となり、重症度スケールの評価を中心とした臨床データの収集を行った。治験の評価項目として挙げた重症度スケールの評価、歩行検査などの妥当性や適切な評価方法について、他の分担研究者とともに検討を行い治験スケジュールの策定を実施した。皮膚の治験前評価については、研究開発分担者の辻本、小野、森脇、中野が中心となって、色素斑のダーモスコピー像のデータの記録方法や評価手法などについて検討した。
② ：非臨床でのメタボロム解析でバイオマーカーとなりうる可能性のある分子を見つけたので、今後、ステップ２では患者でのバイオマーカーとの関連性をみていく。
③ ：患者細胞を用いた現在想定しているバイオマーカーの候補治療薬投与時の動きなどを指標に検討を重ねた。慢性の刺激を与えた際の神経症状（聴覚）に対する治療薬候補の検討は研究開発分担者の藤田が進めた。即ち、候補治療薬X投与により、XPAモデルマウスでは聴力悪化を抑制できることがわかっているが、その詳細なメカニズムや、バイオマーカーの探索について基礎的研究で実証を行った。具体的には、内耳感覚細胞株を用いて、XPA遺伝子の機能をノックダウンした状態で酸化ストレスに対する応答と、候補治療薬Xによる効果・作用メカニズム検討を行った。研究開発分担者の辻本はメラノサイトを用いて紫外線照射後の治療薬投与後のバイオマーカーの動きを検討した。