CAF を標的とした一つの治療アプローチは、がんを促進する CAF を再プログラム（極性を転換）し、抑制性タンパク質を増加させることで抗腫瘍性を持たせることである。Sherman らによる先駆的な研究は、膵がん自然発症マウスモデルにおいて、ビタミン D アナログであるカルシポトリオールの投与ががんの化学療法感受性を高めることを示した。このカルシポトリオールの効果は、膵がんの間質で増殖するCAF や活性化 PSC における炎症や細胞外マトリックスの制御に関わる遺伝子の発現変化によって媒介される。CAF の増殖に関する限られた数の遺伝子をターゲットとするのではなく、数百の遺伝子を再プログラムすることによりがん促進性 CAF の極性を未分化な状態の細胞へ転換させることを目的とする戦略である。
我々はビタミン D アナログより Meflin の発現を強く誘導する薬剤、すなわち、より効率的に CAF の極性を未分化状態へ転換する薬剤の探索を目的として、核内受容体リガンドの化合物ライブラリーをスクリーニングした結果、Am80 を同定した。Am80 を膵がんモデルマウスに経口投与すると、ビタミン D アナログ同様、CAF における Meflin の発現が有意に上昇する一方で、α-SMA の発現は抑制された。Meflin はBMP7 シグナルを増強し、LOX の活性を抑制することで線維化を抑制する分子だが、Am80 を投与した腫瘍は対照群より弾性率の低下（組織の軟化）がみられ、これと一致して血管面積の増加も観察された。さらに、ゲムシタビンを膵がんマウスモデルに投与すると、Am80 の投与によりゲムシタビンの腫瘍内濃度が上昇した。なお、重要なことに、Am80 のこれらの効果は、Meflin 欠損マウスでは観察されなかった。
以上から、Am80 は Meflin の発現を増強することで CAF の極性を変化させ、LOX や BMP7 の活性制御を介して、腫瘍組織をより軟かく、かつ腫瘍血管を拡張させることで抗がん剤の送達性を改善させる可能性が示された。これらより治験届を 2021 年 7 月 8 日に PMDA へ提出し（受付番号 2021-2196）、受理された。治験実施に先立ち臨床研究実施計画・研究概要公開システム（jRCT）及び ClinicalTrials.gov に登録を行い、海外紙にも論文を発表することで本治験実施計画の主要なデザインを公開した。