研究開発代表者は人工合成レチノイドである国内既存薬 AM80 ががん関連線維芽細胞における Meflin（がん抑制性がん関連線維芽細胞の特異的マーカー）の発現レベルを増強することを見出した（特願 2020-110560 および PCT/JP2021/024382）。また非小細胞肺がんにおいて、Meflin 陽性がん関連線維芽細胞の比率が免疫チェックポイント阻害薬の奏効率と有意に相関することを示した（PCT/JP2019/4521）。本研究の目的は、AM80 の経口投与ががん関連線維芽細胞の形質をがん促進性からがん抑制性に変化させ、免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強する可能性について検証することである。これまでに実施した実験で下記の結果を得た。

１）マウスモデルを用いた AM80 と免疫チェックポイント阻害薬の併用効果の検証
マウス C57BL/6 由来の膵がん細胞 mT5 を C57BL/6 マウスへ皮下移植したところ、良好な腫瘍の生着が観察された。mT5 を皮下移植後、AM80 の経口連日投与を開始し、次いで PD-1 抗体を腹腔内投与した。腫瘍体積で抗腫瘍効果を評価したところ、AM80 の有無に関わらず PD-1 抗体の効果を認めなかった。次に、PD-L1 抗体を使用したところ抗腫瘍効果が確認され、かつ AM80 投与群ではその効果の増強を認めた。また、免疫染色により AM80 投与によって腫瘍の血管径の増大がみられることを確認した。mT5 をマウスに皮下移植し、AM80の投与の有無による腫瘍内免疫系細胞の差異について 1 細胞解析を用いて調べたところ、AM80 投与によって好中球とマクロファージの有意な増加がみられた。
（２）非小細胞性肺がん以外のがん種における Meflin 陽性 CAF と免疫チェックポイント阻害薬奏効率の関連の検証
進行性腎がんおよび尿路上皮がんに対して免疫チェックポイント阻害薬による治療が行われた 71 症例の手術検体を用いて、がん関連線維芽細胞における Meflin の発現を single-molecule 蛍光 ISH で検証したところ、Meflin 陽性がん関連線維芽細胞の陽性率と免疫チェックポイント阻害薬の奏功率の間に統計学的有意差を認めた。
またマウス膀胱がん細胞株 MB49 を皮下移植後、PD-L1 抗体を腹腔内投与し、さらに AM80 経口投与（事前投与）の有無による奏功率の違いを調べた。その結果、AM80 非投与群に比較して AM80 投与群では有効な奏功率の上昇を認めた。Meflin 欠損マウスを用いた実験では上記の AM80 投与の効果は消失した。