がんの組織はがん細胞と周辺の間質で構成され、中でも線維芽様細胞（間質細胞）の役割が注目されている。我々は、がん細胞と間質細胞の相互作用を調節する新しい抗がん剤の創生を目標として、２つのシーズの開発基礎研究を行う。1 つは放線菌培養液から発見した化合物 intervenolin（ITV）であり、がん―間質相互作用を調節することでがん細胞の増殖を抑制する。さらに胃がんの発症に関わるピロリ菌に選択的な抗菌活性も併せ持つ。2 つ目は間質細胞から分泌されがん細胞増殖抑制活性を有する GAPDH の部分ペプチドである。今年度、ITV の作用機構として、ミトコンドリアcomplex I 阻害による新しい抗がん作用機構を明らかにした。ITV は間質細胞の complex I を阻害し、培地中に分泌された乳酸が共培養したがん細胞の培養条件を酸性にシフトする。この酸性条件で ITV はがん細胞の S6 キナーゼ活性を強力に阻害し、増殖を抑制することがわかった。この時、がん細胞の内外両方の酸性化が重要であり、この反応を担うがん細胞表面の酸感受性レセプター(GPR132)も同定した。また、xenograft モデルおよびヒト膵がん PDX モデルの解析から、in vivoでの POC 取得が終了し、complex I 阻害剤による新しい抗がん作用のメカニズムとして論文発表した。ITV 高活性誘導体 X については、代謝産物の構造決定の知見を参考に、代謝物およびその誘導体を合成した。さらに、X を用いた代謝実験から得られた情報を元に代謝安定性を指向した誘導体を 100 個以上合成した。合成した誘導体の中で in vitro の活性および代謝安定性が良かったもの十数個について、現在動物実験用に大量合成を行っている。一方、ITV 誘導体 AS-1934 は抗ピロリ菌薬としてアジア諸国での導出活動を継続している。2 つ目のシーズ GAPDH 由来ペプチドについては、100 倍活性が向上した誘導体の創生に成功し、作用機構も GAPDH と同様に S6 キナーゼを阻害することが分かった。動物実験で有効な誘導体の創生を目指して、合成を続けている。作用機構の解析用に、ビオチン化プローブを合成した。また、がん細胞特異性を担保するプロドラッグ化においては、各種分子修飾が可能な構造基盤を構築した。これまでの成果をまとめ論文作成中である。