本研究開発の創薬シーズの ROR1 は、肺腺がんのリネジ生存がん遺伝子 TTF-1 による転写活性化の標的であり、肺腺がんの生存シグナルをキナーゼ活性依存的及び非依存的に維持していることを、我々が初めて同定した分子である。本研究開発では、代表的難治がんである肺がんに対する独自性の高い新規分子標的である ROR1 を開発対象とし、十分に高い増殖抑制活性と創薬開発に適切な特性を持つリード化合物、或いは、高い特異性を持ち抗体薬物複合体への応用が可能な抗体を取得することによって、既存の分子標的薬とは全く異なる作用機序に基づいた、EGFR-TKI 等の既存薬による治療で生じる多様な分子機序による耐性にも対応可能な革新的な新規分子標的薬を開発することを目的とする。
研究開発代表者は、研究開発分担者とともに、ROR1 のキナーゼ活性自身、或いは、キナーゼ活性非依存的にカベオラ構造の維持に関わる ROR1 と CAVIN1 との結合、或いは、ROR1 と CAV1 との結合、さらにカベオラ依存的なエンドサイトーシスに関わる ROR1 と CAVIN3 との結合に対する阻害剤の HTS を実施し、複数個の候補ヒット化合物を得て POC の取得を進めてきた。本年度はこれまでに同定したヒット化合物の構造展開化合物を取得し、POC の取得を目指した検討を進めた。さらに有望な構造展開化合物に共通した構造に着目し、その構造を置換した化合物あるいはその標的と予測されるアミノ酸配列の変異体を作成して検討を重ね、共通構造の重要性について多角的に検討を重ねた。
抗 ROR1 モノクローナル抗体を用いた創薬開発を目指した取り組みについては、我々が樹立した末梢肺特異的に変異型 EGFR を発現する肺がんモデルマウスを用いて抗腫瘍効果の検討を進め、in vivo において抗 ROR1 抗体薬物複合体が変異型 EGFR 誘導型肺がんの増殖を著しく抑制することを明らかとした。