構造インフォマティクスとFMO計算を融合したインシリコスクリーニング支援研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 21am0101113j0005
- 統合プロジェクト（二期）
医薬品プロジェクト<第二期>
- 9つの連携分野プロジェクト
オールジャパンでの医薬品創出プロジェクト
- 事業名
創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業
- タグ（2021）
研究の性格： 研究基盤及び創薬基盤の整備研究<創薬技術・ICT基盤・プラットフォーム関係含む>
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： 該当なし<対象とする疾患なし>
開発目的： 治療
- タグ（2020）
研究の性格： 研究基盤及び創薬基盤の整備研究<創薬技術・ICT基盤・プラットフォーム関係含む>
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 該当なし<対象とする疾患なし>
- タグ（2019）
研究の性格： 研究基盤及び創薬基盤の整備研究<創薬技術・ICT基盤・プラットフォーム関係含む>
開発フェーズ： 該当なし
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 該当なし<対象とする疾患なし>
- タグ（2018）
研究の性格： 研究基盤及び創薬基盤の整備研究<創薬技術・ICT基盤・プラットフォーム関係含む>
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 該当なし<対象とする疾患なし>
- タグ（2017）
研究の性格： 研究基盤及び創薬基盤の整備研究<創薬技術・ICT基盤・プラットフォーム関係含む>
開発フェーズ： 基礎的
承認上の分類： 薬機法分類非該当
対象疾患： 該当なし<対象とする疾患なし>
- 代表研究機関
- 国立研究開発法人理化学研究所
- 研究代表者
(2021) 本間光貴, 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター チームリーダー
(2020) 本間光貴, 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター チームリーダー
(2019) 本間光貴, 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター チームリーダー
(2018) 本間光貴, 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター チームリーダー
(2017) 本間光貴, 国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター チームリーダー
- 研究期間
- 2017年度 - 2021年度
- 課題への総配分額
- 143,327 千円
- 研究概要（2021）
- PALLAS, MUSES, LAILAPSの一つまたは複数を組み合わせてインシリコスクリーニングを実施する。有望なヒット化合物があった場合には最適化設計支援も行う。インシリコスクリーニング支援対象のターゲットや構造生物学者が新規に構造解析したタンパク質等に対して、相互作用解析を実施する。FMOデータベースついて、引き続きユーザーの要望が多い構造のFMO計算の実施とデータベースへの登録を行う。昨年度から開発を行っているFMO計算結果を用いたAI予測手法のプロトコール化を進める。FMO grid法について、複数の種類のグリッドを計算できるように拡張し、医薬品設計に活用する。
- 研究概要（2020）
- PALLAS, MUSES, LAILAPSの一つまたは複数を組み合わせてインシリコスクリーニング支援を実施する。FMOの計算基盤を整備し、構造生物学研究者の依頼に応じて相互作用解析を実施する。一般公開したFMOデータベースのデータの充実について、PDBj、FMO創薬コンソーシアム、LINC、富岳戦略プログラムと連携して実施する。FMO法によるタンパク質の高速最適化プログラムの開発と検証を行う。FMO法による量子論に基づいた新規結合親和性予測手法の開発を行い、機械学習(人工知能)モデルの構築を行う。COVID-19関連タンパク質に対するFMO計算を行い、FMODBで順次公開するともに、Main protease, Papain like protease等について、FMO-AIによる高精度な活性予測を実施する。FMO-AIによる予測モデルの構築を効率化するために、FMO計算、機械学習のフローを自動化する。また、FMO gridについて、ポケット周辺の分解能を向上させて活性予測に活用する。
- 研究概要（2019）
- PALLAS, MUSES, LAILAPSの一つまたは複数を組み合わせてインシリコスクリーニング支援を実施する。FMOの計算基盤を整備し、構造生物学研究者の依頼に応じて相互作用解析を実施する。昨年度一般公開したFMOデータベースのインターフェイスの改善と外部からの登録方法を開発する。FMO法によるタンパク質の高速最適化プログラムの開発と検証を行う。FMO法による量子論に基づいた新規結合親和性予測手法の開発を行い、機械学習(人工知能)モデルの構築を行う。
- 研究概要（2018）
- PALLAS、MUSES、LAILAPSの一つまたは複数を組み合わせてインシリコスクリーニングを実施する。FMOの計算基盤を整備し、相互作用解析を実施する。FMOデータベースのインターフェイスの改善と一般公開を実施する。FMO法による量子論に基づいた新規結合親和性予測手法の開発を行い、機械学習（人工知能）モデルの構築を試みる。
- 研究概要（2017）
- <支援>1PALLAS, MUSES, LAILAPSによるインシリコスクリーニング支援を開始 2FMO計算支援のための計算環境を整備し、FMO相互作用解析を実施 <高度化>3FMO IFIEデータベースの基本設計を行い、データの登録を開始 4FMOによる新規結合親和性予測法の開発を開始し、実験値との相関を検証
研究成果情報
2021
2020
2019
2018
2017
成果の概要
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（１）支援
１）PALLAS, MUSES, LAILAPSによるインシリコスクリーニング支援
昨年度から継続中の14件の支援課題のうち、6個の課題（CRY1/2、Nobo 、CYLD、COX、SHP2、LSD1）に対して新規にインシリコスクリーニング・設計を実施した。特にCRY1/2とNoboは、BINDSの領域間連携によって化合物の活性が向上して最適化が進みつつある。また、今年度からの新規なターゲットとして、Chagas、AML、SARS-CoV2 Mpro、SARS-CoV2 PLpro、SARS-CoV2 RdRp、SARS-CoV2 TMPRSS2の支援を開始し、ChagasとSARS-CoV2 PLproでは、有望な化合物の同定に成功し、特許を準備している。AMLについては、高リスク患者に特有のメカニズム解明のために必要な化合物を予測し、論文を出版した。
２）FMO計算による結晶構造の相互作用解析支援
新規1件と継続7件の計8件の支援研究を実施した。FMO創薬コンソーシアムやFMO研究会と連携して、製薬企業やアカデミア研究教育機関に対してFMO計算の技術移転を進めた。また、構造生物学者が興味を持つ構造に対して系統的にFMO計算を実施する活動を開始しており、PDBjと連携して高分解能セットのFMO計算を実施した。
（２）高度化
３）FMOデータベースの構築とMUSESの高度化
FMODBについて、昨年度の同時期から2500件以上の新規データを追加し、総数では、13,063件に達した。また、FMOデータベースのユーザーインターフェイスの機能を強化し、ダウンロード機能と解析機能が追加された。
４）FMO法による新規創薬手法の開発
エストロゲン受容体(ER)のβ選択的リガンド6種についてのITC試験結果から、エンタルピー項とFMO結果との間の相関を確認した。Mproとネルフィナビルの複合体に対してMD計算と、MD出力構造に対するFMO計算を網羅的に実施し、重要な相互作用を解析した。
５）FMO高速構造最適化プログラムの開発と創薬への応用
高速化プログラムについては、冗長座標系の利用による高速化において、FMO計算と整合性を図るため、細部のプログラムの見直しを行っており、やや遅れ気味であるが、着実に進行中である。一方、FMO-GRIDについては、ポケット表面のプローブの細分化、静電ポテンシャルGRIDの利用、活性予測への応用が進みつつある。以上から、マイルストーンを一部達成した。
６）COVID-19治療薬のためのFMO解析及び高精度活性予測
FMODBにおいて10種類のCOVID-19関連タンパク質の556個以上のFMO計算結果を公開した。また、SARS-CoV2 RdRpとレムデシビル、SARS-CoV2 S proteinとACE2/抗体の間の相互作用を解明し、特にN501Y変異ウイルスの相互作用の増大を定量的に解明した。SARS-CoV2 MproのFMO-AIによるインシリコスクリーニングを実施し、数μM程度の濃度で細胞において効果を示す薬剤を新規に発見した。
７）FMOとAIを組み合わせた創薬基盤の構築
FMO自動計算プロトコールの無償ソフト化を行い、それに基づいてFMO-AI構築スクリプトを開発した。FMO-GRID作成スクリプトの高分解能化を行い、可視化機能も開発した。
１）PALLAS, MUSES, LAILAPSによるインシリコスクリーニング支援
昨年度から継続中の14件の支援課題のうち、6個の課題（CRY1/2、Nobo 、CYLD、COX、SHP2、LSD1）に対して新規にインシリコスクリーニング・設計を実施した。特にCRY1/2とNoboは、BINDSの領域間連携によって化合物の活性が向上して最適化が進みつつある。また、今年度からの新規なターゲットとして、Chagas、AML、SARS-CoV2 Mpro、SARS-CoV2 PLpro、SARS-CoV2 RdRp、SARS-CoV2 TMPRSS2の支援を開始し、ChagasとSARS-CoV2 PLproでは、有望な化合物の同定に成功し、特許を準備している。AMLについては、高リスク患者に特有のメカニズム解明のために必要な化合物を予測し、論文を出版した。
２）FMO計算による結晶構造の相互作用解析支援
新規1件と継続7件の計8件の支援研究を実施した。FMO創薬コンソーシアムやFMO研究会と連携して、製薬企業やアカデミア研究教育機関に対してFMO計算の技術移転を進めた。また、構造生物学者が興味を持つ構造に対して系統的にFMO計算を実施する活動を開始しており、PDBjと連携して高分解能セットのFMO計算を実施した。
（２）高度化
３）FMOデータベースの構築とMUSESの高度化
FMODBについて、昨年度の同時期から2500件以上の新規データを追加し、総数では、13,063件に達した。また、FMOデータベースのユーザーインターフェイスの機能を強化し、ダウンロード機能と解析機能が追加された。
４）FMO法による新規創薬手法の開発
エストロゲン受容体(ER)のβ選択的リガンド6種についてのITC試験結果から、エンタルピー項とFMO結果との間の相関を確認した。Mproとネルフィナビルの複合体に対してMD計算と、MD出力構造に対するFMO計算を網羅的に実施し、重要な相互作用を解析した。
５）FMO高速構造最適化プログラムの開発と創薬への応用
高速化プログラムについては、冗長座標系の利用による高速化において、FMO計算と整合性を図るため、細部のプログラムの見直しを行っており、やや遅れ気味であるが、着実に進行中である。一方、FMO-GRIDについては、ポケット表面のプローブの細分化、静電ポテンシャルGRIDの利用、活性予測への応用が進みつつある。以上から、マイルストーンを一部達成した。
６）COVID-19治療薬のためのFMO解析及び高精度活性予測
FMODBにおいて10種類のCOVID-19関連タンパク質の556個以上のFMO計算結果を公開した。また、SARS-CoV2 RdRpとレムデシビル、SARS-CoV2 S proteinとACE2/抗体の間の相互作用を解明し、特にN501Y変異ウイルスの相互作用の増大を定量的に解明した。SARS-CoV2 MproのFMO-AIによるインシリコスクリーニングを実施し、数μM程度の濃度で細胞において効果を示す薬剤を新規に発見した。
７）FMOとAIを組み合わせた創薬基盤の構築
FMO自動計算プロトコールの無償ソフト化を行い、それに基づいてFMO-AI構築スクリプトを開発した。FMO-GRID作成スクリプトの高分解能化を行い、可視化機能も開発した。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Takaba K, Watanabe C, Tokuhisa A, Akinaga Y, Ma B, Kanada R, Araki M, Okuno Y, Kawashima Y, Moriwaki H, Kawashita N, Honma T, Fukuzawa K, Tanaka S. Protein-Ligand Binding Affinity Prediction of CDK2 Inhibitors by Dynamically Averaged FMO-based Interaction Energy, J. Comp. Chem., 2022, in press.
2. Imai K, Takimoto D, Saito R, Watanabe C, Fukuzawa K, Kurita N, FMO calculations for zinc metalloprotease: Fragmentation of amino-acid residues coordinated to zinc ion. Chem-Bio Informatics Journal, 2022, 22, 21-25. https://doi.org/10.1273/cbij.22.21.
3. Koda Y, Sato S, Yamamoto H, Niwa H, Watanabe H, Watanabe C, Sato T, Nakamura K, Tanaka A, Shirouzu M, Honma T, Fukami T, Koyama H, Umehara T, Design and Synthesis of Tranylcypromine-Derived LSD1 Inhibitors with Improved hERG and Microsomal Stability Profiles, ACS Med. Chem. Lett., in press. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.2c00120.
4. Takeuchi K, Ikeda Y, Senda M, Harada A, Okuwaki K, Fukuzawa K, Nakagawa S, Yu HY, Nagase L, Imai M, Sasaki M, Lo Y-H, Ito D, Osaka N, Fujii Y, Atsuo ST, Senda T. The GTP responsiveness of PI5P4Kβ evolved from a compromised trade-off between activity and specificity. Structure, 2022, 30, 1-14, https://doi.org/10.1016/j.str.2022.04.004.
5. Okuwaki K, Akisawa K, Hatada R, Mochizuki Y, Fukuzawa K, Komeiji Y, Tanaka S. Collective residue interactions in trimer complexes of SARS-CoV-2 spike proteins analyzed by fragment molecular orbital method. Appl. Phys. Express. 2022, 15, 017001, https://doi.org/10.35848/1882-0786/ac4300.
6. Fukuzawa K, Tanaka S. Fragment Molecular Orbital Calculations for Biomolecules. Curr. Opin. Struct. Biol, 2022, 72, 127-134, https://doi.org/10.1016/j.sbi.2021.08.010.
7. Fukuzawa K, Kato K, Watanabe C, Kawashima Y, Handa Y, Yamamoto A, Watanabe K, Ohyama T, Kamisaka K, Takaya D, Honma T. Special Feature of COVID-19 in FMODB: Fragment Molecular Orbital Calculations and Interaction Energy Analysis of SARS-CoV-2 Related Proteins. J. Chem. Info. Model. 2021, 61, 4594-4612, https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00694.
8. Tanaka S, Tokutomi S, Hatada R, Okuwaki K, Akisawa K, Fukuzawa K, Komeiji Y, Okiyama Y, Mochizuki Y. Dynamic Cooperativity of Ligand-Residue Interactions Evaluated with the Fragment Molecular Orbital Method. J. Phys. Chem. B. 2021, 125, 6501-6512, https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.1c03043.
9. Watanabe K, Watanabe C, Honma T, Tian Y-S, Kawashima Y, Kawashita N, Fukuzawa K, Takagi T. Computational ab initio interaction analyses between neutralizing antibody and SARS-CoV-2 variant spike proteins using the fragment molecular orbital method. Bull Chem Soc Jpn. 2021, 94, 1794-1798, https://doi.org/10.1246/bcsj.20210104.
10. Watanabe K, Watanabe C, Honma T, Tian Y-S, Kawashima Y, Kawashita N, Takagi T, Fukuzawa K. Intermolecular Interaction Analyses on SARS-CoV-2 Spike Protein Receptor Binding Domain and Human Angiotensin-Converting Enzyme 2 Receptor-Blocking Antibody/Peptide Using Fragment Molecular Orbital Calculation. 2021, J. Phys. Chem. Lett., 12, 4059-4066, https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.1c00663.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. FMO創薬コンソーシアムにおけるHPCIの利活用，福澤 薫，第13回材料系ワークショップ，2022/2/9, 国内，口頭
国内 / 口頭
2. FMO創薬コンソーシアムが目指す次世代計算創薬，福澤 薫，第430回CBI学会研究講演会，2022/1/21, 国内，口頭
国内 / 口頭
3. フラグメント分子軌道法に基づく創薬研究，福澤 薫，留日中国人生命科学協会（LSACJ）2021年会3回目フォーラム、2021/9/25, 国内，口頭
国内 / 口頭
4. フラグメント分子軌道法に基づく創薬研究，福澤 薫，筑波大学計算科学研究センター 計算メディカルワークショップ2021、2021/9/6, 国内，口頭
国内 / 口頭
5. FMO計算によるSARS-CoV-2変異株RBD-中和抗体間の相互作用解析、渡邉一樹, 渡邉千鶴, 本間光貴, 田 雨時, 川嶋裕介, 川下理日人, 星野忠次, 西田紀貴, 福澤 薫, 高木達也, 第65回日本薬学会関東支部大会, 2021/9/11, 国内, 口頭
国内 / 口頭
6. 自己組織化写像によるフラグメント間相互作用解析手法の開発, 川嶋裕介, 田 雨時, 半田佑磨, 奥脇弘次, 渡邉千鶴, 川下理日人, 古石誉之, 米持悦生, 本間光貴, 田中成典, 望月祐志, 高木達也, 福澤 薫, 第65回日本薬学会関東支部大会, 2021/9/11, 国内, 口頭
国内 / 口頭
7. FMO 法による大規模タンパク質複合体の分子間相互作用解析とデータベース化による統計的解釈, 渡邉千鶴, 髙谷大輔, 神坂紀久子, 沖山佳生, 田中成典, 福澤 薫, 本間光貴, 量子生命科学会第三回大会（オンライン）, 2021/ 10/ 16, 国内, 口頭
国内 / 口頭
8. FMO-based Intermolecular Interaction Energy Analysis between SARS-CoV-2 Spike Protein and Its Drug Candidate Molecules、Chiduru Watanabe, Yoshio Okiyama, Shigenori Tanaka, Kaori Fukuzawa, Teruki Honma, CBI学会2021大会（オンライン）, 2021/ 10/ 26, 国内, 口頭
国内 / 口頭
9. 量子化学計算が導く高分解能Ｘ線結晶構造データの討究、渡邉千鶴、25回FMO研究会（第2回量子構造生命科学研究所シンポジウム）「金属タンパク質解析における構造生物学と量子化学計算の融合」・（CBI学会2021大会（オンライン）, 2021/10/27, 国内, 口頭
国内 / 口頭
10. VISCANA による SARS-CoV-2 main protease とリガンドの網羅的相互作用 解析、大山達也、渡邉千鶴、神坂紀久子、高谷大輔、福澤 薫、本間光貴、第 49 回構造活性相関シンポジウム, 2021/11/19、国内、ポスター
国内 / ポスター