我々はこれまでに、機構X が腫瘍細胞に優先して、P53経路を活性化する抗腫瘍機構となる可能性を見出し、新たに薬剤スクリーニング可能なレポーターシステムを構築し、この機構を特異的に活性化し、P53依存性に腫瘍細胞を殺傷するシード化合物を見出した。さらにこのシード化合物をもとに構造展開を検討し、活性や特異性に優れ、in vitro ADMEプロファイルが良好なプレリード化合物を同定した。このプレリード化合物は、腫瘍で高いたんぱく質Aとたんぱく質Bとの結合を阻害するメカニズムにより、腫瘍細胞に比べ正常な血液細胞への毒性がはるかに低いと考えられた。
　今期はまず、プレリード化合物のin vitroの薬効薬理試験を実施した。結果として、１) P53の増加量に相関して、様々なP53野生型造血器腫瘍細胞株の増殖を効果的に抑制すること、２）P53野生型固形がんの一部にも感受性が高いこと、３）正常な血液細胞や、低感受性腫瘍細胞株に比べ、感受性が高い固形がんや造血器腫瘍細胞ではたんぱく質分子Aの発現が高いこと、４）siRNAでこのたんぱく質Aを発現抑制すると、耐性化すること、５）広範な細胞株を用いたパネルアッセイによって、感受性が高い細胞株及びそのがん種の特定、６）感受性に関連する遺伝子群及びそのパスウェー、７）結合分子同定に利用するプローブ化合物及びその陰性対照化合物、８）プローブ化合物を用いた結合分子の探索により候補となる標的分子群、などを明らかにした。
このようにin vitroのデータが充実したことから、次にプレリード化合物のin vivoの検討を行った。結果として、経口投与によって、開発中の対照薬と同程度以上の薬物動態を示した。また短期的な観察では、終日IC90値を大きく超える血中濃度を維持できる投与量において、体重減少、外見上の異常、肝障害、死亡例もないことを明らかにした。
以上から本研究では、プレリード化合物の感受性が高いがん種や感受性に関連する因子、標的因子の候補分子、in vivo試験で必要な薬物動態の情報、短期的な毒性の情報を得ることができた。今後、in vivoの効果や安全性を明らかにし、薬効を予測するAに対する抗体を用いた診断技術確立、標的因子の特定を進めることで、個別化医療を指向したP53経路を活性化する新たな機構によるがん分子標的治療薬をさらなる開発を進める。