高精細MRリンパシステムイメージングを可能にする新規ナノ粒子造影剤の開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 20lm0203104h0001
- 統合プロジェクト（二期）
シーズ開発・研究基盤プロジェクト<第二期>
- 事業名
橋渡し研究戦略的推進プログラム
- タグ（2020）
研究の性格： 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ： 非臨床試験・前臨床試験
承認上の分類： 医薬品
対象疾患： その他
開発目的： 診断
- 代表研究機関
- 学校法人東海大学
- 研究代表者
(2020) 長谷部光泉, 学校法人東海大学, 医学部医学科専門診療学系画像診断学 教授
- 研究期間
- 2020年度 - 2020年度
- 課題への総配分額
- 13,000 千円
- 研究概要（2020）
- 令和2年度は作製した高視認性新規ナノ粒子MRI造影剤に関して、効果を裏付ける試験のうち、in vitroにおける緩和時間短縮効果についての試験を実施する。具体的には、3T-MRI装置を用いてスクリュー管内で高視認性新規ナノ粒子MRI造影剤の造影能確認実験を行う。毒性試験のうち、Gd含有MRI造影剤と関連する可能性が報告されている腎性全身性線維症(NSF)発生可能性の検討及び高視認性新規ナノ粒子MRI造影剤の単回投与毒性試験を実施する。また、安全性薬理試験のうち、高視認性新規ナノ粒子MRI造影剤の中枢神経系に及ぼす影響について検討する。令和2年度に行う毒性試験及び安全性薬理試験は、ラットで実施する。
研究成果情報
2020
成果の概要
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（１） ガドブトロール（GBCA）-ナノダイヤモンド（ND）（GBCA-ND）作製法を確立した.
体内に残存しにくい環状構造を有する既存MRI造影剤のガドリニウム（Gd）製剤であるガドブトロール（GBCA）を担持したナノダイヤモンド（ND）粒子の作製（GBCA-ND）をおこない，化学構造解析・化学組成解析を実施した．XPSおよびFTIRによるGBCA-NDの化学構造解析から， GBCAがGBCA-ND粒子の表面に存在していることが確認された．特に，紫外光照射支援によるND粒子へのGBCA担持方法について検討したところ，高水分散性GBCA-ND作製に非常に有効であることが明らかとなった．以上から，ND粒子に対するGBCAの表面修飾に成功していることがわかった。また，作製されたGBCA-ND粒子は既存MRI造影剤に比べて緩和能が高く，低いGd濃度で同程度のコントラストを描出できることがわかった．また，水中における分散性についてDLS測定したところ，凝集はほぼ観察されず，基材ND粒子の粒径を保持してGBCA-ND粒子が分散していることが確認された．現在，血漿中におけるGBCA-ND粒子の分散性を評価している．
（２） GBCA-NDの非臨床試験を実施した.
生体内においてGBCA-NDの安全性を検証するために，ラットによる非臨床試験を実施した．本研究では，安全性試験として単回皮内投与毒性試験およびAmes試験を実施した．単回皮内投与毒性試験を行ったところ，投与部位の変化を除いて異常は認められなかった．また，Ames試験を実施したところ，GBCA-NDには遺伝子突然変異誘発性はないと判定された．そのため，GBCA-NDは生体内において安全性を有することがわかった．
（３） GBCA-生分解ポリマー（DP）（GBCA-DP）作製法の確立を確立した.
MRI視認性を有するGd錯体を複合した生分解性ポリマー粒子を作製する上で，その素材となるモノマーを合成し，高分子化をおこなった．得られたポリマーに対してGdの錯体を形成するDOTAを結合させ，NMRによる化学構造解析を実施した．また，ポリマー溶液を水中で超音波攪拌にかけ，DLSによって測定することで，ナノスケールの粒径を有するポリマービーズが形成できたことが確認された．
体内に残存しにくい環状構造を有する既存MRI造影剤のガドリニウム（Gd）製剤であるガドブトロール（GBCA）を担持したナノダイヤモンド（ND）粒子の作製（GBCA-ND）をおこない，化学構造解析・化学組成解析を実施した．XPSおよびFTIRによるGBCA-NDの化学構造解析から， GBCAがGBCA-ND粒子の表面に存在していることが確認された．特に，紫外光照射支援によるND粒子へのGBCA担持方法について検討したところ，高水分散性GBCA-ND作製に非常に有効であることが明らかとなった．以上から，ND粒子に対するGBCAの表面修飾に成功していることがわかった。また，作製されたGBCA-ND粒子は既存MRI造影剤に比べて緩和能が高く，低いGd濃度で同程度のコントラストを描出できることがわかった．また，水中における分散性についてDLS測定したところ，凝集はほぼ観察されず，基材ND粒子の粒径を保持してGBCA-ND粒子が分散していることが確認された．現在，血漿中におけるGBCA-ND粒子の分散性を評価している．
（２） GBCA-NDの非臨床試験を実施した.
生体内においてGBCA-NDの安全性を検証するために，ラットによる非臨床試験を実施した．本研究では，安全性試験として単回皮内投与毒性試験およびAmes試験を実施した．単回皮内投与毒性試験を行ったところ，投与部位の変化を除いて異常は認められなかった．また，Ames試験を実施したところ，GBCA-NDには遺伝子突然変異誘発性はないと判定された．そのため，GBCA-NDは生体内において安全性を有することがわかった．
（３） GBCA-生分解ポリマー（DP）（GBCA-DP）作製法の確立を確立した.
MRI視認性を有するGd錯体を複合した生分解性ポリマー粒子を作製する上で，その素材となるモノマーを合成し，高分子化をおこなった．得られたポリマーに対してGdの錯体を形成するDOTAを結合させ，NMRによる化学構造解析を実施した．また，ポリマー溶液を水中で超音波攪拌にかけ，DLSによって測定することで，ナノスケールの粒径を有するポリマービーズが形成できたことが確認された．
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Uda S, Mukai M, Kishima K, Yokoyama D, Hasegawa S, Koike T, Tajima T, Nomura E, Tomita K, Matsumoto T, Hasebe T, Makuuchi H. Pelvic local recurrence as first relapse predicts prognosis for clinical stage II/III lower rectal cancer: A clinicopathological investigation. Mol Clin Oncol. 2021 Feb;14(2):33. doi: 10.3892/mco.2020.2195.
2. Yamamoto S, Matsumoto T, Suda S, Tomita K, Kamei S, Hashida K, Imai Y, Endo K, Murakami K, Hasebe T. First experience of efficacy and radiation exposure in 320-detector row CT fluoroscopy-guided interventions. Br J Radiol. 2021 Apr 1;94(1120):20200754. doi: 10.1259/bjr.20200754.
3. Tomita K, Matsumoto T, Kamono M, Miyazaki K, Hasebe T. CT fluoroscopy-guided percutaneous intervertebral drain insertion for cervical pyogenic spondylodiscitis. Diagn Interv Radiol. 2021 Mar;27(2):269-271. doi: 10.5152/dir.2021.20189.
4. Yano K, Matsumoto T, Okamoto Y, Kurokawa N, Hasebe T, Hotta A. Fabrication of Gd-DOTA-functionalized carboxylated nanodiamonds for selective MR imaging (MRI) of the lymphatic system. Nanotechnology. 2021 Mar 3. doi: 10.1088/1361-6528/abeb9c. Online ahead of print.
5. Yamamoto S, Sakamaki F, Takahashi G, Yuji R, Matsumoto T, Hasebe T. Novel pulmonary perfusion imaging using chest digital dynamic radiography for pulmonary artery sarcoma. Respirol Case Rep. 2021 Mar 9;9(4):e00737. doi: 10.1002/rcr2.737. eCollection 2021 Apr.
6. Tazawa S, Maeda T, Hotta A, Mechanical, thermal, and microstructural analyses of thermoplastic poly(2-methoxyethyl acrylate)-based polyurethane by RAFT and polyaddition, Mater. Adv., 2021, 2, 1657-1664, DOI: 10.1039/D0MA00816H
7. Tazawa S, Maeda T, Nakayama M, Hotta A, Synthesis of Thermoplastic Poly(2‐methoxyethyl acrylate)‐Based Polyurethane by RAFT and Condensation Polymerization, Macromol. Rapid Commun. 2020, 41, 2000346, DOI: 10.1002/marc202000346
8. 松本知博, 富田康介, 長谷部光泉．IVRの基本をおさえよう! デバイスの選び方,使い方[最終回] 非血管系IVR ドレナージ．臨床画像36巻12号，1454-1457，2020．
9. 山本章太, 松本知博, 須田慧, 富田康介, 亀井俊佑, 夏山雄揮, 大佛健介, 橋田和靖, 今井裕, 坂巻文雄, 長谷川直樹, 長谷部光泉．喀血治療の最前線．呼吸器内科38巻5号，441-448，2020．
10. 【形成外科で人工知能(AI)・バーチャルリアリティー(VR)を活用する!】人工知能(AI)・機械学習・ディープラーニング AI技術の医療分野における活用の現状と未来 放射線診断学の視点から. 平原大助, 馬場康貴, 松本知博, 橋田和靖, 今井裕, 長谷部光泉．PEPARS，166号 ，11-17，2020．
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. ドラッグデリバリーシステムへの応用に向けた、ヨウ素化によるX線視認性を有する生分解性ポリマの作製, 大山裕也, 黒川成貴, 堀田篤,日本化学会第101春季大会, 2021/3/22, オンライン, 口頭.
不明 / 口頭
2. 門脈圧亢進症に対する部分脾動脈塞栓術．松本知博, 亀井俊佑, 橋田和靖, 富田康介, 須田慧, 夏山雄揮, 大佛健介, 山上卓士, 長谷部光泉．第56回日本医学放射線学会秋季臨床大会．2020/10/28-2020/11/26．国内，口頭．
国内 / 口頭
3. 放射線科における医師主導治験についてのノウハウ IVR領域の医師主導治験のノウハウ．長谷部光泉, 松岡Kearon江美, 松本知博, 亀井俊佑, 前川駿人, 尾藤健太, 岩崎清隆, 今井裕．第56回日本医学放射線学会秋季臨床大会．2020/10/28-2020/11/26．国内，口頭．
国内 / 口頭
4. 肺癌の画像診断 限界と新たな可能性 胸部デジタル動態撮影の診断的価値．長谷部光泉, 山本章太, 坂巻文雄．第61回日本肺癌学会学術集会．2020/11/13．国内，口頭
国内 / 口頭
5. 画像診断から見る難治性血痰・喀血に対する治療戦略．松本知博, 山本章太, 亀井俊佑, 富田康介, 須田慧, 夏山雄揮, 橋田和靖, 川島正裕, 益田公彦, 竹内均, 黒崎敦子, 坂巻文雄, 長谷部光泉．第60回日本呼吸器学会学術講演会．2020/09/20．国内，口頭．
国内 / 口頭
6. ウサギ経膝窩リンパ節リンパ造影でのリピオドール投与量の最適化．富田康介, 松本知博, 亀井俊佑, 山本章太, 橋田和靖, 須田慧, 夏山雄揮, 長谷部光泉．第49回日本IVR学会総会．2020/08/25-2020/08/27．国内，ポスター発表．
国内 / ポスター
7. Noncoronary interventionsにおけるsnuff box radial access実行可能性の検討．山本章太, 松本知博, 亀井俊佑, 橋田和靖, 富田康介, 須田慧, 夏山雄揮, 今井裕, 山上卓士, 長谷部光泉．第49回日本IVR学会総会．2020/08/25-2020/08/27．国内，ポスター発表．
国内 / ポスター
8. 大腿膝窩動脈ステント内再狭窄をに対するELUVIAステントを用いた血管内治療 多施設・前向き研究(COMBAT-ISR study)．高山勝年, 市橋成夫, 吉川公彦, 佐藤友保, 千葉義郎, 足立憲, 長谷部光泉, 杉本幸司, 田中良一, 中井資貴, 山本浩詞, 川俣博志, 田島廣之, 川崎竜太, 宮本直和, 中村友則, 花輪真, 井上政則．2020/08/25．第49回日本IVR学会総会．2020/08/25-2020/08/27．国内，口頭．
国内 / 口頭
9. Dose Optimization of Lipiodol for safe and feasible transnodal lymphangiography in rabbits. Kosuke Tomita, Tomohiro Matsumoto, Satoshi Suda, Shota Yamamoto, Shunsuke Kamei, Masamitsu Nakayama, Terumitsu Hasebe. CIRSE 2020 Summit. 2020/9/12-2020/9/15. Poster.
不明 / ポスター
10. Efficacy and radiation exposure in 320-row detector CT fluoroscopic guided interventions. Tomohiro Matsumoto, Shota Yamamoto, Satoshi Suda, Kosuke Tomita, Shunsuke Kamei, Terumitsu Hasebe. 2020/9/12-2020/9/15. Poster.
不明 / ポスター